用于治療非酒精性脂肪肝疾病的dpp-iv抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及特別適于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的具體DPP-4抑制劑，涉及包含如本文所定義的DPP-4抑制劑的藥物組合物，以及涉及這些DPP-4抑制劑在治療和/或預防NAFLD和/或與其相關的疾病中的用途。本發(fā)明還涉及具體DPP-4抑制劑與其它活性物質的組合，以及這些DPP-4抑制劑與其它活性物質的組合用于治療和/或預防NAFLD的用途。
【專利說明】用于治療非酒精性脂肪肝疾病的DPP-1V抑制劑
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00980120947.3的中國專利申請(國際申請日:2009年6月2日，國際申請?zhí)?PCT/EP2009/056722，發(fā)明名稱:用于治療非酒精性脂肪肝疾病的DPP-1V抑制劑)的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fattyliver diseases, NAFLD)的具體DPP-4抑制劑，以及涉及這些DPP-4抑制劑在治療和/或預防NAFLD和/或與其關聯(lián)的或相關的疾病中的用途。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預防NAFLD的具體DPP-4抑制劑與其它活性物質的組合，以及涉及這些DPP-4抑制劑與其它活性物質的組合用于治療和/或預防NAFLD的用途。本發(fā)明還包括用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥物組合物，其包含如本文所定義的DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質組合。
現(xiàn)有技術
[0003]與代謝決定因子有關的且并非由酒精造成的脂肪肝疾病(NAFLD，非酒精性脂肪肝疾病)的范圍由簡單肝臟脂肪變性(hepatic steatosis)經(jīng)炎癥性脂肪性肝炎(NASH,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis))擴展至肝纖維化和肝硬化，以及在某些情況下肝細胞癌。NASH為NAFLD的最嚴重形式，且近來數(shù)據(jù)表明NASH和NAFLD的患病率在17-33%之間(在美國)。因此，NASH和NAFLD作為臨床上重要類型的慢性肝病出現(xiàn)在工業(yè)化國家(McCullough2006)。目前人們試圖用第一和第二靶理論來解釋NAFLD和NASH的潛在病理生理學機理。肝臟脂肪變性主要由于肝外(例如，游離脂肪酸流入增加、胰島素抵抗、禁食、低水平脂連素 )或肝內(例如，分泌VLDL的能力降低、β-氧化減少)紊亂所致。第一靶導致肝臟脂肪變性，且易罹患和觸發(fā)炎癥性事件的第二靶。在此上下文中，討論了活性氧(ROS)的水平增加和促炎細胞因子如TNF-a的水平升高可促進炎癥。形成NASH和NAFLD的重要原因是肥胖和糖尿病個體的胰島素抵抗。因此，目前的治療方法集中在通過如TZD(噻唑烷二酮)或二甲雙胍等胰島素敏化劑的方式突破胰島素抵抗的策略。使用吡格列酮(Promat2004)或羅格列酮(Neuschwander2003)以及二甲雙狐(Zhou2001),由臨床實驗研究得出了一些令人鼓舞的結果。然而，TZD治療方法伴有大幅度體重增加和脂肪再分布。另外，TZD還會引起液體潴留，且表明不能用于充血性心力衰竭患者。使用TZD長期治療還伴有骨折風險增加。針對NASH和NAFLD的其它治療方法相當保守，包括節(jié)食、鍛煉和控制體重等。此外，NAFLD且特別是NASH還伴有內皮功能障礙風險和心血管風險增加，尤其在長期患病時。因此，尚存在對用于治療NAFLD和NASH的新且有效藥物的高度未滿足需要和要求。
[0004]在Balaban等人最近在Annals of Hepatology (2007)中發(fā)表的文獻中，集中論述了 DPP-4表達在NASH患者中的作用，和DPP-4免疫染色強度與肝臟脂肪變性組織病理學等級的相關性，并因此提供在該適應癥中使用DPP-4抑制劑的進一步證據(jù)。[0005]酶DPP-4 (也稱為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其可導致在N-末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白質從其N-末端解離二肽。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾生物活性肽(包括肽GLP-1)的血漿水平，且被認為是治療糖尿病的頗具前景的藥物。
[0006]例如，DPP-4抑制劑及其用途公開于 W02002/068420、W02004/018467、W02004/018468, W02004/018469, W02004/041820, W02004/046148, W02005/051950、W02005/082906, W02005/063750, W02005/085246, W02006/027204, W02006/029769 或W02007/014886 ；或 W02004/050658, W02004/11105U W02005/058901 或 W02005/097798 ；或 TO2006/068163、W02007/071738 或 W02008/017670 中；或在 W02007/128721 或W02007/128761。
[0007]作為其它DPP-4抑制劑，可提及以下化合物:
[0008]-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下結構式A，其為(3R) -3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6, 7,8-四氫 _5H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 -1-酮，也稱為(2R)-4-氧代_4-[3_(三氟甲基)-5，6-二氫[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺，
[0009]
【權利要求】
1.選自下列的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其中 在第一個實施方案(實施方案A)中，該DPP-4抑制劑為下式化合物或其可藥用鹽: 式⑴
2.權利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其中所述DPP-4抑制劑選自: 1-[(4-甲基-喹唑啉-2 -基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1- [ ([1，5] 二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 2-((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- (丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)_3，5- 二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮， 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤， 1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤， 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[ (S)-(2-氨基-丙基)_甲基氨基]-黃嘌呤， 1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-1-基)_黃嘌呤， 1-[ (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)_8_ ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，和 1_[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌I啶-1-基)-黃嘌呤， 或其可藥用鹽。
3.權利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其中所述DPP-4抑制劑選自: 西他列汀、維格列汀、薩格列汀、阿格列汀、 (2S)-1-{[2- (5-甲基-2-苯基-鐵唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲月青， (2S)-1- {[1，1，- 二甲基-3- (4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈，
(S)-1-((2S, 3S, IlbS) -2-氛基 _9，10- 二甲氧基-1，3, 4, 6, 7, Ilb-六氧-2H-批P定并[2，1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮， (3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-((2S，4S) -4- (4-(嘧啶_2_基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮， (I ((3S, 4S) -4-氨基-1- (4- (3, 3- 二氟批咯燒-1-基)-1, 3, 5- 二嗪-2-基)批咯烷-3-基)-5，5- 二氟哌啶-2-酮， (2S, 4S)-1-{2-[(3S, 1R)-3_(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈，和 (R) -2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈， 或其可藥用鹽。
4.權利要求1的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其中所述DPP-4抑制劑為1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤。
5.權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其中所述非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)選自肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纖維化。
6.權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防肝臟脂肪變性。
7.權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
8.權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防肝纖維化。
9.藥物組合物，其用于治療和/或預防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述藥物組合物包含權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑。
10.權利要求9的藥物組合物，其用于治療和/或預防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述藥物組合物還包含二甲雙胍。
11.權利要求9的藥物組合物，其用于治療和/或預防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述藥物組合物還包含吡格列酮。
12.權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑在制備用于治療和/或預防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(特別是糖尿病性NAFLD)的藥物組合物中的用途。
13.權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑在制備用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，特別是與糖尿病相關的NAFLD/NASH的藥物組合物中的用途。
14.權利要求12或13的用途，其中所述藥物組合物還包含一種或多種選自抗糖尿病物質的其它活性物質，包括用于降低血糖水平的活性物質，用于降低血液中脂質水平的活性物質，用于升高血液中HDL水平的活性物質，用于降低血壓的活性物質，用于治療動脈粥樣硬化的活性物質，用于治療肥胖癥的活性物質，抗氧化劑和抗炎劑，例如用于單獨、連續(xù)、同時、共同或按時間順序交錯使用所述活性物質。
15.權利要求1至4中任一項的DPP-4抑制劑在制備用于治療和/或預防包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥物組合物中的用途，其組合一種或多種選自抗糖尿病物質的其它活性物質，包括用于降低血糖水平的活性物質，用于降低血液中脂質水平的活性物質，用于升高血液中HDL水平的活性物質，用于降低血壓的活性物質，用于治療動脈粥樣硬化的活性物質，用于治療肥胖癥的活性物質，抗氧化劑和抗炎劑。
16.權利要求14或15的用途，其中所述其它活性物質選自雙胍類，包括二甲雙胍，噻唑烷酮類，包括吡格列酮，他汀類，包括阿托伐他汀，和ARB類，包括替米沙坦。
17.包含權利要 求1至4中任一項的DPP-4抑制劑的藥物組合物的藥物制品，除了用于治療和/或預防包括包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的說明外，任選地組合一種、兩種或多種選自抗糖尿病物質的其它活性物質，包括用于降低血糖水平的活性物質，用于降低血液中脂質水平的活性物質，用于升高血液中HDL水平的活性物質，用于降低血壓的活性物質，用于治療動脈粥樣硬化的活性物質，用于治療肥胖癥的活性物質，抗氧化劑，抗炎劑和血管內皮保護劑。
【文檔編號】A61K31/41GK104013627SQ201310234726
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2009年6月2日 優(yōu)先權日:2008年6月3日
【發(fā)明者】托馬斯.克雷恩, 邁克爾.馬克, ?？?尼森, 里奧.托馬斯 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司