一種丹參酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丹參酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。丹參酮衍生物制備方法為：將總丹參酮有效部位、苯甲醛、乙酸銨溶于乙醇中，并在20-90℃下攪拌反應(yīng)，之后取出反應(yīng)物萃取獲得總丹參酮反應(yīng)物干浸膏，最后對(duì)于所反應(yīng)物干浸膏進(jìn)行提純獲得丹參酮衍生物。本發(fā)明還公開了所述丹參酮衍生物在制備促進(jìn)血管生成藥物和抗腫瘤藥物方面中的應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:提供一種丹參酮衍生物，該物質(zhì)可用于治療缺血性腦血管疾病，并具有見效快、用藥安全的特點(diǎn)；還可用于制備通過(guò)血管生成改善血供挽救缺血性組織的治療藥物以及制備抗肺癌等腫瘤疾病的治療藥物。
【專利說(shuō)明】—種丹參酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種丹參酮衍生物，具體為一種丹參酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]血管生成(angiogenesis)是在原有血管網(wǎng)基礎(chǔ)上,通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞芽出而形成周圍組織的小血管生長(zhǎng)和側(cè)支循環(huán)，生成新生血管的復(fù)雜過(guò)程。該過(guò)程涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞向基質(zhì)降解處遷移、增殖、伸展及管狀結(jié)構(gòu)形成和內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)膜產(chǎn)生等多個(gè)步驟，主要包括:激活期血管基底膜降解；血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移；重建形成新的血管和血管網(wǎng)，是一個(gè)涉及多種細(xì)胞和多種分子的復(fù)雜過(guò)程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過(guò)程，正常情況下二者處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡打破就會(huì)激活血管系統(tǒng)，使血管生成過(guò)渡或抑制血管系統(tǒng)使血管退化。
[0003]血管生成是指內(nèi)皮細(xì)胞從已有的血管上發(fā)芽并形成新的血管。其形成過(guò)程很復(fù)雜，并且是在生命體的各個(gè)方面觀察到的一種非常重要的現(xiàn)象，例如發(fā)育和成長(zhǎng)性的血管生成、病理性血管生成(例如腫瘤的生長(zhǎng)，糖尿病性視網(wǎng)膜病)等。常用的生成血管因子主要為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血管生成因子((Ang-1)等。它們?cè)谘苄律^(guò)程中有協(xié)調(diào)、互補(bǔ)的作用。VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原，它可通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體VEGF-R1，VEGF-R2特異性結(jié)合，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖以構(gòu)建起血管的腔體結(jié)構(gòu)。FG-1和FGF-2則分別于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞表面受體FGFR-1和FGFR-2結(jié)合，在刺激血管的新生和增加血管強(qiáng)度與韌性方面起重要作用。Ang-1通過(guò)與其特異性受體Tie結(jié)合后，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其周圍支持細(xì)胞參與后期血管的重建工作，在保護(hù)新生血管，防治血管滲漏方面起著積極作用。
[0004]目前的治療性血管生成.方法中最常用的是外源性促血管生成生長(zhǎng)因子(如VEGF或Ang)的基因治療與重組蛋白質(zhì)治療，但促血管生成生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)基因治療存在免疫原性、調(diào)控困難；促血管生成生長(zhǎng)因子重組蛋白靜脈給藥存在是否發(fā)生其他部位的血管異常生長(zhǎng)，甚至發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；外源性促血管生成生長(zhǎng)因子因半衰期短，難以通過(guò)血腦屏障，要反復(fù)給藥，易出現(xiàn)副作用等問(wèn)題，限制了其應(yīng)用。
[0005]不穩(wěn)定性心絞痛、急性心梗、冠脈狹窄、AS、血栓形成所致的各種缺血性心血管疾病時(shí)，側(cè)枝循環(huán)代償尚未充分建立，使組織嚴(yán)重而持續(xù)的急性缺氧，即可發(fā)生梗死。臨床研究證明，發(fā)生心肌梗死后，單純靠自身生理性血管再生，以適應(yīng)缺血變化的過(guò)程非常緩慢，一般情況下只能部分代償冠狀動(dòng)脈阻塞引起的心肌缺血，在血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)無(wú)效的時(shí)候，人為地增加心肌局部生長(zhǎng)因子的濃度，對(duì)緩解以致解除心肌缺血狀態(tài)、減輕心肌壞死有潛在的可能性。這種人工控制的血管新生的方法曾一度叫做“分子搭橋術(shù)”，目前一般稱其為治療性血管新生。
[0006]丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為丹參具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈血流量、防止心肌缺血和心肌梗死等心血管作用，以及治療肝癌、胃癌、白血病、宮頸癌等多種抗腫瘤活性。丹參酮(tansh1-none，DST)為丹參根部的乙醚或乙醇提取物，是丹參主要的脂溶性有效成分，按其不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為丹參酮1、丹參酮II A、丹參酮II B、隱丹參酮、二氫丹參酮等15種成分，總稱為丹參酮。
[0007]但是現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有教導(dǎo)丹參酮衍生物可以用于促進(jìn)血管生成藥物和抗腫瘤藥物中的制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種新的丹參酮衍生物以及該丹參酮衍生物的制備方法，并提供了該丹參酮衍生物在制備促進(jìn)血管生成藥物和抗腫瘤藥物方面中的應(yīng)用。
[0009]為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明首先提出的一種丹參酮衍生物是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0010]一種丹參酮衍生物，其特征在于，所述丹參酮衍生物的結(jié)構(gòu)式如下:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種丹參酮衍生物，其特征在于，所述丹參酮衍生物的結(jié)構(gòu)式如下:
2.一種如權(quán)利要求1所述的丹參酮衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò)如下步驟制備: 將IOOg總丹參酮有效部位、500mmol苯甲醛、4mol乙酸銨溶于IOOOml乙醇中，并在20-90°C下攪拌反應(yīng)4-16H，之后取出反應(yīng)物萃取獲得總丹參酮反應(yīng)物干浸膏，最后對(duì)所述總丹參酮反應(yīng)物干浸膏進(jìn)行提純獲得如權(quán)利要求1所述的丹參酮衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的丹參酮衍生物的制備方法，其特征在于，所述提純的具體步驟為:取所述總丹參酮反應(yīng)物浸膏進(jìn)行硅膠柱層析，之后用氯仿和甲醇體積比為30: 1-1: I的洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，并分別收集氯仿和甲醇體積比為30: 1、氯仿和甲醇體積比為20: 1、氯仿和甲醇體積比為10: 1、氯仿和甲醇體積比為1:1部分的洗脫液；取氯仿和甲醇體積比為1:1的洗脫液經(jīng)S hadex LH-20柱層析法及高效液相色譜法分離純化，得到所述的丹參酮衍生物；其中，所述高效液相色譜法中使用的洗脫液為甲醇水溶液，且甲醇和水的體積比為35: 100。
4.如權(quán)利要求1所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進(jìn)血管生成藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進(jìn)動(dòng)物血管生成藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進(jìn)脊椎動(dòng)物血管生成藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進(jìn)人體血管生成藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求6所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進(jìn)腎小管周毛細(xì)血管生成藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求6所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備促進(jìn)斑馬魚血管生成藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求4-9任意一項(xiàng)所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于，所述促進(jìn)血管生成藥物包括下述用途的藥物:動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、腦梗塞、血管閉塞性血栓性脈管炎、冠脈狹窄、心肌梗死、心肌缺血、閉塞性血管病、缺血性腦組織損傷、缺血性疾病的腦保護(hù)、下頜骨放射性骨壞死、馬兜鈴酸腎病、血栓形成所致的缺血性心血管疾病或血管新生抑制性疾病。
11.如權(quán)利要求1所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的一種丹參酮衍生物的應(yīng)用，其特征在于:所述丹參酮衍生物在制備抗肺癌 藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103435550SQ201310245320
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月8日
【發(fā)明者】孫振亮 申請(qǐng)人:上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院