一種新型生物可降解血管支架的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型生物可降解血管支架的制備方法。具體步驟為：取原料加熱至熔融后冷卻到室溫，得到坯料，用自制模具、溫控器、加熱棒、夾緊裝置、數(shù)據(jù)采集卡、計算機監(jiān)控系統(tǒng)等組成一套制備設(shè)備，將坯料鋪在模具型腔里面，待坯料到達(dá)設(shè)定溫度，把模具置于夾緊裝置，緊固夾緊裝置，經(jīng)過保溫、冷卻、開模、打磨和清洗處理，得到初級支架；再把該支架置于靜電紡絲裝置中進(jìn)行靜電紡絲直寫，制得復(fù)合網(wǎng)狀薄膜支架。本發(fā)明制備的支架除了可降解、表面光滑外，支架的機械強度也有了大幅度提高，而且網(wǎng)狀薄膜可有效增強支架的徑向強度，抑制血管內(nèi)皮在支架上的畸形增生。整套制備工藝簡單易行，對心血管或管腔狹窄疾病的治療具有重大的現(xiàn)實意義。
【專利說明】一種新型生物可降解血管支架的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型生物可降解血管支架的制備方法，屬于人工血管支架制備領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]目前在我國，動脈硬化的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人民群眾的身體健康。動脈硬化是一種退行性變，是一種全身性疾患，好發(fā)于冠狀動脈、心腦動脈血管以及周圍動脈血管。病變動脈增厚、變硬、伴粥樣斑塊和鈣化，并可繼發(fā)血栓形成。嚴(yán)重的動脈硬化直接導(dǎo)致心腦動脈血管、周圍動脈血管狹窄、閉塞、血栓形成，從而發(fā)生心腦梗死性病變、肢體缺血性壞死等致死、致殘性病變。為此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)開展了以動脈血管腔內(nèi)支架術(shù)為代表的治療方法。隨著科技的發(fā)展，血管支架不斷更新?lián)Q代，從裸支架(即不加任何藥物的支架)、藥物涂膜支架，到可降解支架，其治療效果越加明顯。
[0003]據(jù)報道，近幾年我國血管支架市場增長率在30%左右，這使得我國血管支架制備面臨著新的機遇和挑戰(zhàn)。從介入治療技術(shù)觀點來看，理想的血管支架應(yīng)具有如下特征:(I)良好的生物相容性，即能夠抗凝血抗增生，降低急性血栓和血管炎癥反應(yīng)；(2)良好的機械性能，即具有足夠的徑向支撐力，良好的軸向柔韌性，較小的外廓和較高的擴張率，支架釋放后長度不變或短縮很小，高的流體力學(xué)相容性；(3)方便輸送操作，具有較好的射線不透過性；(4)內(nèi)壁光滑，不易誘發(fā)血管內(nèi)血栓形成；(5)能夠在體內(nèi)降解消失，如在6個月內(nèi)降解消失。
[0004]然而完全滿足上述所有特點的“完美”支架目前并不存在。但相對于金屬支架，生物可降解高分子支架在臨床上具有更大的優(yōu)勢:有很好的生物相容性，置入后血栓形成、異物反應(yīng)及新生內(nèi)膜增生均減少，而內(nèi)皮化更完全；載藥局部釋放，可抑制早期的血栓形成和晚期的新生內(nèi)膜增生；生物可降解高分子支架更適合于兒科用。但目前生物可降解高分子支架的研究現(xiàn)狀是:該類血管支.架在機械強度、體積及所載藥物的釋放速度等方面還不能完全適應(yīng)臨床需要。
[0005]現(xiàn)有制備可降解高分子血管支架制備的常用工藝有:聚合物絲線編織工藝，傳統(tǒng)靜電紡絲和熔融擠出快速成形方法，通過這些方法制備出的血管支架有著諸多缺陷，例如:編織工藝:內(nèi)部的孔隙貫通度不佳，工藝復(fù)雜且支架結(jié)構(gòu)與性能的制備重復(fù)性較差；傳統(tǒng)靜電紡絲:形成的紡絲都是納米級別的，難于實現(xiàn)紡絲的按需沉積；熔融擠出快速成形:網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)通過層層疊加實現(xiàn)，層與層之間連接強度不足，導(dǎo)致支架厚度與橫截面面積增大。另夕卜，支架的形狀精度、表面質(zhì)量很差、機械強度等方面也存在很多不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是針對以上問題，提出一種新型生物可降解血管支架的制備方法，制備出來的血管支架不僅在機械強度和體積方面能夠達(dá)到臨床的要求，而且通過靜電紡絲直寫來復(fù)合一層電紡絲，可以使支架增韌，有利于血管內(nèi)皮細(xì)胞沿著直寫的靜電紡絲方向來實現(xiàn)細(xì)胞有規(guī)則的黏附、增殖和分化，使得血管支架快速內(nèi)皮化，從而減少了支架置入后的再狹窄問題的出現(xiàn)，也有效抑制血管內(nèi)皮在支架上的畸形增生。同時，該發(fā)明制備出的可降解血管支架，克服了裸金屬血管支架阻礙遠(yuǎn)期血管腔的增大和良性的血管重塑，加重局部內(nèi)膜增生，存在較嚴(yán)重的再狹窄問題和金屬藥物洗脫支架會延遲支架的重新內(nèi)皮化，導(dǎo)致血管局部炎癥及血栓的形成，使血管功能受損等缺陷。
[0007]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種新型生物可降解血管支架的制備方法，血管支架由可降解高分子材料聚合物制備，呈網(wǎng)管狀；血管支架網(wǎng)孔是格子形狀的，網(wǎng)孔上面復(fù)合有一層通過直寫的可降解的靜電紡絲，包括如下步驟:
O原料坯件的制作:由血管支架體積計算出所需要的可降解高分子聚合物材料的用量，并預(yù)留出10%的可降解高分子聚合物材料用量余量；將適量可降解高分子聚合物材料用電子秤稱出，置于與支架形狀相適的鋁合金模具內(nèi)，用電熱風(fēng)槍對其加熱直到熔融，待冷卻后，得到高分子聚合物坯件；
2)壓印裝置及加工溫度確定:用自制模具、溫控器、加熱棒、24V電源、夾緊裝置、壓力傳感器、墊塊、隔熱石棉布、數(shù)據(jù)采集卡、計算機監(jiān)控系統(tǒng)組成一套制備設(shè)備；并通過實驗得到可降解高分子聚合物材料合適的受壓溫度、壓力、保溫時間及冷卻速度；
3)制備初級的支架:把鋁合金模具置于夾緊裝置上，設(shè)置溫控器的溫度，當(dāng)溫控器達(dá)到設(shè)定值時，將坯件置于在鋁合金模具的型腔內(nèi)，平衡溫度5分鐘，可降解高分子聚合物材料此時具有很好的延性，緊固夾緊裝置，直到計算機顯示到所需的壓力值，使得可降解高分子聚合物材料能夠填滿整個鋁合金模具型腔，多余可降解高分子聚合物材料由鋁合金模具上導(dǎo)流槽流出；繼續(xù)保溫一段時間，關(guān)閉加熱棒的電源開關(guān)，自然冷卻至室溫；開模，打磨剔除模具上表面些許殘留，醫(yī)用酒精清洗，即可得到宏觀網(wǎng)狀血管支架；
4)復(fù)合電紡絲的支架:把通過模具制備好的宏觀網(wǎng)狀血管支架，置于由計算機控制系統(tǒng)、控制器、高壓電源、接收 平臺、料筒、微量泵組成的直寫式靜電紡絲裝置，用電子秤稱取適量的可降解高分子聚合物材料，溶于1.5-3.0ml的三氟乙醇中，攪拌振蕩至溶解完全，得到6%-10%(g/ml)的靜電紡絲溶液，然后將靜電紡絲溶液置于料筒中，按照血管支架的要求，預(yù)先設(shè)計好靜電紡絲的直寫路徑，調(diào)節(jié)好裝置系統(tǒng)的有關(guān)參數(shù)，通過控制電壓、接收距離、供料速度和接收平臺的水平運動速度，來直寫一層高分子聚合物材料的靜電紡絲，最終得到復(fù)合微米網(wǎng)狀薄膜的新型生物可降解血管支架。
[0008]所述步驟I)中的可降解高分子聚合物材料為PPDO或PLLA或PLGA或PCL類具有熱熔性質(zhì)的高分子材料。
[0009]所述步驟4)中的靜電紡絲用的可降解高分子聚合物材料為PLLA或PLGA或PCL類高分子聚合物材料。
[0010]所述步驟4)中的靜電紡絲裝置的接收距離為0.5-lmm,電壓為1-1.5kV，供料速度為0.2μ?Λ，接收平臺水平運動速度為120-200mm/s。
[0011]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有以下突出實質(zhì)性特點和顯著技術(shù)進(jìn)步:
1)本發(fā)明制備的血管支架比現(xiàn)有的血管支架制備技術(shù)制備出來的支架，纖維增韌，更有利于抑制血管內(nèi)皮在支架上的畸形增生；
2)本發(fā)明制備的血管支架因外側(cè)附有一層直寫的靜電紡絲，有利于內(nèi)皮細(xì)胞沿著直寫的靜電紡絲方向來實現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞有規(guī)則的黏附、增殖和分化，使得血管支架快速內(nèi)皮化，從而減少了支架置入后的再狹窄問題的出現(xiàn)，同時支架的內(nèi)側(cè)光滑，不易誘發(fā)血管內(nèi)血栓形成；
3)本發(fā)明制備的血管支架比現(xiàn)有通過編織工藝、熔融擠出快速成形方法及靜電紡絲技術(shù)等常用方法來制備的高分子可降解血管支架在機械強度和體積方面具有明顯優(yōu)勢；
4)本發(fā)明制備的血管支架比現(xiàn)有熔融擠出快速成形技術(shù)制備的血管支架要精細(xì)和結(jié)
實；
5)本發(fā)明制備的血管支架比現(xiàn)有的血管支架制備工藝，在產(chǎn)品質(zhì)量上要穩(wěn)定，且易于實現(xiàn)工業(yè)自動化。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1為宏觀網(wǎng)狀血管支架制備方法及系統(tǒng)示意圖。
[0013]其中:1.計算機監(jiān)控系統(tǒng)，2.數(shù)據(jù)采集卡，3.溫控器，4.24V電源，5.加熱棒，6.熱電偶，7.自制模具，8.模具型腔，9.墊塊，10.壓力傳感器，11.隔熱石棉布，12.夾緊裝置
圖2為給宏觀網(wǎng)狀血管支架直寫一層靜電紡絲的系統(tǒng)示意圖.其中:13.計算機控制系統(tǒng)，14.控制器，15.高壓電源，16.接收平臺，17.待直寫電紡絲的血管支架，18.料筒，19.微量泵。
【具體實施方式】
[0014]本發(fā)明結(jié)合附圖，【具體實施方式】詳述如下:
實施例一:
O由支架體積計算并留有10%的材料裕量，計算支架所需要的材料用量為0.2g，將所需量的PPDO顆粒材料用電子秤稱出，置于與支架形狀相適的鋁合金模內(nèi)，用電熱風(fēng)槍對其加熱直到熔融，待冷卻后，得到PPDO坯件；
2)用自制模具、溫控器、加熱棒、24V電源、夾緊裝置、壓力傳感器、隔熱石棉布、數(shù)據(jù)采集卡、計算機監(jiān)控系統(tǒng)等組成一套制備設(shè)備。其線路按附圖1所示連接好；
3)為了獲得材料良好的彈性和結(jié)構(gòu)強度，通過大量實驗得到PPDO材料合適的受壓溫度、壓力、保溫時間及冷卻速度。如下表所示:
受壓溫度I保溫時間I冷卻速度 I壓力—
—IlOmin 丨3.5。。/min |5X103N
4)把模具置于夾緊裝置，設(shè)置溫控器的溫度為90°C，當(dāng)溫控器達(dá)到設(shè)定值時，將坯件置于在模具的型腔內(nèi)，平衡溫度5分鐘，材料此時具有很好的延性，緊固夾緊裝置，直到計算機顯示壓力值為5X IO3N,使得材料能夠填滿整個模具型腔，多余材料由模具上導(dǎo)流槽流出，繼續(xù)保溫10分鐘，關(guān)閉加熱棒的電源開關(guān)，自然冷卻20分鐘至室溫。開模，打磨剔除模具上表面些許殘留，醫(yī)用酒精清洗，即可得到宏觀網(wǎng)狀血管支架；
5)用電子秤稱取0.lgPCL，溶于1.6ml的三氟乙醇中，攪拌振蕩至溶解完全，得到濃度為6.25%(g/ml)的靜電紡絲溶液；
6)把通過模具制備好的血管支架，置于直寫式靜電紡絲工位，其線路按附圖2所示連接好。將靜電紡絲溶液置于料筒中，按照血管支架的要求，預(yù)先設(shè)計好靜電紡絲的直寫路徑。據(jù)相關(guān)研究，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長的最佳孔徑在20-60Mm之間，為了使內(nèi)皮細(xì)胞沿著直寫的靜電紡絲方向來實現(xiàn)細(xì)胞有規(guī)則的黏附、增殖和分化，設(shè)定直寫的靜電紡絲的纖維間距為40Mm，其中料筒的針頭直徑為0.4mm，通過調(diào)節(jié)計算機控制系統(tǒng)，使得電壓為1.2kV，接收距離為0.6mm，供料速度為0.2μ?Λ，接收平臺水平運動速度為160mm/s，直寫一層靜電紡絲，最終得到復(fù)合微米網(wǎng)狀PCL薄膜的新型生物可降解血管支架。
[0015]實施例二:
本實施例與實施例一基本相同，不同之處在于，用電子秤稱取0.1gPLLA,溶于1.6ml的三氟乙醇中，攪拌振蕩至溶解完全，得到濃度為6.25%(g/ml)的靜電紡絲溶液；設(shè)定直寫的靜電紡絲的纖維間距為40Mm，其中料筒的針頭直徑為0.4mm，通過調(diào)節(jié)計算機控制系統(tǒng)，使得電壓為lkV，接收距離為0.5mm，供料速度為0.2μ?Λ，接收平臺水平運動速度為150mm/s，直寫一層靜電紡絲，最終得到復(fù)合微米網(wǎng)狀PLLA薄膜的新型生物可降解血管支架。
[0016]實施例三:
本實施例與實施例一基本相同，不同之處在于，用電子秤稱取0.1gPLGA,溶于1.6ml的三氟乙醇中，攪拌振蕩至溶解完全，得到濃度為6.25%(g/ml)的靜電紡絲溶液；設(shè)定直寫的靜電紡絲的纖維間距為40Mm，其中料筒的針頭直徑為0.4mm，通過調(diào)節(jié)計算機控制系統(tǒng)，使得電壓為1.lkV，接收距離為0.5mm，供料速度為0.2μ?Λ，接收平臺水平運動速度為180mm/s，直寫一層靜電紡絲，最終得.到復(fù)合微米網(wǎng)狀PLGA薄膜的新型生物可降解血管支架。
【權(quán)利要求】
1.一種新型生物可降解血管支架的制備方法，血管支架由可降解高分子材料聚合物制備，呈網(wǎng)管狀；血管支架網(wǎng)孔是格子形狀的，網(wǎng)孔上面復(fù)合有一層通過直寫的可降解的靜電紡絲，其特征在于，包括如下步驟: 1)原料坯件的制作:由血管支架體積計算出所需要的可降解高分子聚合物材料的用量，并預(yù)留出10%的可降解高分子聚合物材料用量余量；將適量可降解高分子聚合物材料用電子秤稱出，置于與支架形狀相適的鋁合金模具內(nèi)，用電熱風(fēng)槍對其加熱直到熔融，待冷卻后，得到高分子聚合物坯件； 2)壓印裝置及加工溫度確定:用自制模具、溫控器、加熱棒、24V電源、夾緊裝置、壓力傳感器、墊塊、隔熱石棉布、數(shù)據(jù)采集卡、計算機監(jiān)控系統(tǒng)組成一套制備設(shè)備；并通過實驗得到可降解高分子聚合物材料合適的受壓溫度、壓力、保溫時間及冷卻速度； 3)制備初級的支架:把鋁合金模具置于夾緊裝置上，設(shè)置溫控器的溫度，當(dāng)溫控器達(dá)到設(shè)定值時，將坯件置于在鋁合金模具的型腔內(nèi)，平衡溫度5分鐘，可降解高分子聚合物材料此時具有很好的延性，緊固夾緊裝置，直到計算機顯示到所需的壓力值，使得可降解高分子聚合物材料能夠填滿整個鋁合金模具型腔，多余可降解高分子聚合物材料由鋁合金模具上導(dǎo)流槽流出；繼續(xù)保溫一段時間，關(guān)閉加熱棒的電源開關(guān)，自然冷卻至室溫；開模，打磨剔除模具上表面些許殘留，醫(yī)用酒精清洗，即可得到宏觀網(wǎng)狀血管支架； 4)復(fù)合電紡絲的支架:把通過模具制備好的宏觀網(wǎng)狀血管支架，置于由計算機控制系統(tǒng)、控制器、高壓電源、接收平臺、料筒、微量泵組成的直寫式靜電紡絲裝置，用電子秤稱取適量的可降解高分子聚合物材料，溶于1.5-3.0ml的三氟乙醇中，攪拌振蕩至溶解完全，得到6%-10%(g/ml)的靜電紡絲溶液，然后將靜電紡絲溶液置于料筒中，按照血管支架的要求，預(yù)先設(shè)計好靜電紡絲的直寫路徑，調(diào)節(jié)好裝置系統(tǒng)的有關(guān)參數(shù)，通過控制電壓、接收距離、供料速度和接收平臺的水平運動速度，來直寫一層高分子聚合物材料的靜電紡絲，最終得到復(fù)合微米網(wǎng)狀薄膜的新型生物可降解血管支架。
2.按照權(quán)利要求1所述的一種新型生物可降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟I)中的可降解高分子 聚合物材料為PPDO或PLLA或PLGA或PCL類具有熱熔性質(zhì)的高分子材料。
3.按照權(quán)利要求1所述的一種新型生物可降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟4)中的靜電紡絲用的可降解高分子聚合物材料為PLLA或PLGA或PCL類高分子聚合物材料。
4.按照權(quán)利要求1所述的一種新型生物可降解血管支架的制備方法，其特征在于:所述步驟4)中的靜電紡絲裝置的接收距離為0.5-lmm,電壓為1-1.5kV，供料速度為0.2--1/h，接收平臺水平運動速度為120-200mm/s。
【文檔編號】A61L31/04GK103432631SQ201310259348
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年6月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月26日
【發(fā)明者】劉媛媛, 李瑜, 向科, 劉瑩, 于永澤, 陳偉華, 胡慶夕 申請人:上海大學(xué)