吡唑并[1,5-a]嘧啶類(lèi)化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及吡唑并[1,5-a]嘧啶類(lèi)化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途。具體而言，本發(fā)明涉及一種如通式（I）所示的吡唑并[1,5-a]嘧啶類(lèi)化合物及其鹽的制備方法，包含該類(lèi)化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，該類(lèi)化合物或藥物組合物的醫(yī)藥用途，特別是其作為受體酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為c-Met抑制劑，及其在制備預(yù)防和/或治療與c-Met異常相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吡唑并[1,5-a]嘧啶類(lèi)化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)衍生物、其制備方法及含有該類(lèi)化合 物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為c-Met蛋白激酶抑制劑的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 信號(hào)傳導(dǎo)作為細(xì)胞的一種基礎(chǔ)調(diào)節(jié)機(jī)制將胞外的各種信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，使 細(xì)胞做出應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)諸如增殖、分化、凋亡等過(guò)程。蛋白激酶（PKs)在這一過(guò)程中有著重要 作用。PKs可分為酪氨酸激酶（PTKs)和絲氨酸/蘇氨酸激酶（STKs)。PTKs可使蛋白質(zhì) 上的酪氨酸殘基磷酸化，STKs可磷酸化絲氨酸、蘇氨酸殘基。酪氨酸激酶又可分為受體型 (receptor tyrosine kinase, RTKs)和非受體型（non-receptor tyrosine kinase)。
[0003] RTKs家族又可劃分為許多亞族，主要包括（1 )ErbB (Her )家族，包括EGFR(Her-1)、 Her-2、Her-3、Her-4 ; (2)胰島素受體家族，包括胰島素受體IR、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受 體（IGF1R)等；（3) III型家族，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子受體TOGFR，干細(xì)胞因子受體 SCFR (c_Kit)等。此外，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Hepatocyte growth factor receptor; 以下簡(jiǎn)稱(chēng)"HGFR"，又稱(chēng)"c-Met")，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR等也屬于RTKs家族。它 們作為信號(hào)傳遞者在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化凋零方面均起著關(guān)鍵作用（Schlessinger和 Ullrich, Neuronl992, 9, 383)〇
[0004] 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth fator ;以下簡(jiǎn)稱(chēng)"HGF")，亦稱(chēng)離散因子 (Scatter factor, SF)，是誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂、組織生命活動(dòng)的多效生長(zhǎng)因子，能增強(qiáng)癌的 生長(zhǎng)，而且，HGF還能由各種信號(hào)通路通過(guò)刺激細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和浸潤(rùn)來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。為了產(chǎn) 生這些細(xì)胞效應(yīng)，它必須通過(guò)結(jié)合它的受體，才能發(fā)生作用，參見(jiàn)Maggiora等人，J. Cell. Physiol.，173:183-186, 1997。
[0005] 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Hepatocyte growth factor receptor ;以下簡(jiǎn)稱(chēng) "HGFR"， 又稱(chēng)"c-Met"）是一種受體型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受體的分子量為190kD，是一個(gè)由 50kD的胞外α亞單位與145kD的跨膜β亞單位借助二硫鍵相連的異二聚體（M Park等 人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，84:6379-6383, 1987)。已有報(bào)道指出，在胰腺癌、胃癌、結(jié)腸 直腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、卵巢癌、食道癌等各種腫瘤中，c-Met均有過(guò)量 表達(dá)的情況（參見(jiàn) Christine Τ· T.等人，Oncology Reports, 5:1013-1024, 1998)。一般認(rèn) 為，在上述腫瘤細(xì)胞中，高表達(dá)的c-Met和惡性腫瘤的多種特征密切相關(guān)(包括異常增殖、 浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移功能亢進(jìn))。在HGF的介導(dǎo)下，c-Met細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸殘基自身磷酸化，激 活調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0006] 另外，有報(bào)道指出，c-Met在血管內(nèi)皮細(xì)胞中也被表達(dá)，c-Met通過(guò)促進(jìn)血 管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤血管生成過(guò)程的調(diào)節(jié)（Advance in Cancer Research, 67:257-279, 1995)。
[0007] 因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作為抗腫瘤劑、血管生成抑制 劑或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制劑。
[0008] RTKs的另一個(gè)重要成員是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR)。VEGFR與血管生成過(guò) 程直接相關(guān)，它能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)毛細(xì)血管生成，形成超滲透不成熟的 血管網(wǎng)絡(luò)，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。除促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)直 接通過(guò)促生存（pro-survival)機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)VEGFR在各種惡性實(shí)體 腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有過(guò)量表達(dá)，因此通過(guò)抑制VEGFR活 性而實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)對(duì)于腫瘤治療有很大的應(yīng)用價(jià)值。
[0009] 已有文獻(xiàn)報(bào)道，靶向HGF或C-Met的生物制劑，如核酶、抗體和反義RNA等能 抑制腫瘤生成（參見(jiàn) Stabile 等人，Gene Therapy, 11:325-35, 2004 和 Genentech 的 6, 214, 344, 2001號(hào)美國(guó)專(zhuān)利）。HGF拮抗肽NK4通過(guò)阻斷HGF-HGFR相互作用，抑制癌細(xì) 胞的浸潤(rùn)，阻礙腫瘤血管生成（British Journal of Cancer, 84:864-873, 2001 和 Cancer Sci.，94:321-327, 2003)，但多肽類(lèi)物質(zhì)因分子量大，生物利用度差等方面的原因，開(kāi)發(fā)成 藥的難度較大，迫切需要開(kāi)發(fā)新一類(lèi)活性高，毒性低的小分子c-Met抑制劑。到目前為止， 已公開(kāi)報(bào)道一系列專(zhuān)利關(guān)于小分子c-Met抑制劑的用途，其中包括大體積疏水基團(tuán)取代衍 生物（參見(jiàn)專(zhuān)利 W02006116713 和 W02005117867 等）。
[0010] 如上所述，抑制c-Met信號(hào)通路是腫瘤治療的重要策略。目前有許多選擇性 的c-Met抑制劑處于不同研發(fā)階段，Sugen公司研發(fā)的一系列小分子化合物可以在納 摩爾水平上選擇性抑制 c-Met 激酶活性（W02005004607、W02005004808、W02005005378 及TO2005010005)，Amgen公司的化合物AMG-208處于一期臨床研究（W02008008539、 W02009091374)，SGX公司的SGX126由于腎臟毒性而終止了 一期臨床研究（W02008051808 )， 強(qiáng)生公司的化合物JNJ-38877605 (W02007075567)以及輝瑞公司的PF-04217903 (US2007265272)均進(jìn)入了一期臨床研究；然而現(xiàn)階段仍無(wú)小分子c-Met蛋白激酶抑制劑上 市使用，本發(fā)明的目的就是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的吡唑并[l，5-a]嘧啶類(lèi)化合物，該系列化 合物具有c-Met抑制活性并且可以用于治療或緩解癌癥或類(lèi)似疾病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種如通式（I)所示的新 穎的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)衍生物，以及它們的消旋體、對(duì)映體和可藥用鹽，以及代謝產(chǎn)物 和代謝前體或前藥，
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 如通式（I)所示的吡唑并[l，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽，
其中： A 選自-CRaRb 或 NR?；?S(0)n; G選自氫、鹵素、輕基或氨基； R1選自（^1(|烷基、C3_8環(huán)烷基、(^ 6烷氧基、C3_8環(huán)烷氧基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8 元雜環(huán)基，其中所述^_1(|烷基、(^_6烷氧基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8元雜環(huán)基任選進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)選自&_ 1(|烷基、C3_8環(huán)烷基、&_6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基或酰 胺的取代基取代； R2選自氫、Cg烷基、氨基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8元雜環(huán)基，其中所述Cg。烷 基、氨基、C6_14芳基、3-8元雜芳基或3-8元雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、 (V 6烷氧基、齒素、羥基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代； Ra、Rb、Re選自氫原子、k烷基、鹵素； η為0、1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽，其中： A 選自-CRaRb 或 S(0)n; G選自氫、鹵素、輕基或氨基； R1選自（V6烷基、C3_6環(huán)烷基、(^_ 6烷氧基、C3_6環(huán)烷氧基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6 元雜環(huán)基，其中所述(^6烷基、（V6烷氧基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6元雜環(huán)基任選進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)選自&_ 6烷基、C3_8環(huán)烷基、(V6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基或酰 胺的取代基取代； R2選自氫、心_6烷基、氨基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6元雜環(huán)基，其中所述Cm烷基、 氨基、C6_1(l芳基、3-8元雜芳基或3-6元雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自（^_ 6烷基、(V6 烷氧基、齒素、羥基、氰基、硝基、氨基或酰胺的取代基取代； Ra、Rb選自氫或(V6烷基，Ra、R b不同時(shí)為（V6烷基； Re選自氫、(V6烷基、鹵素； η為0、1或2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽，其中： R1選自C6_1(l芳基、3-8元雜芳基、(^6烷氧基、C 3_6環(huán)烷氧基或含至少兩個(gè)雜原子的3-8 兀雜環(huán)基，其中所述C6_1(l芳基、3-8兀雜芳基、Ci_6燒氧基、Ci_ 6燒氧基、C3_6環(huán)燒氧基或3-8 元雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自(V6烷基、c3_8環(huán)烷基、(V 6烷氧基、鹵素、羥基、氰基、 硝基的取代基取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽，其特征在于，其 選自下列化合物： 6-({5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}硫烷基）喹啉； 6_ {[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉； 6_ {[5-(環(huán)丙基甲氧基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]硫烷基}喹啉； 6-({5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}甲基）喹啉； 6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲基}喹啉； 6-{[5-(環(huán)丙基甲氧基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）喹啉； 6-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]甲基}-3-(嗎 啉-4-基）喹啉； 6-{1-[5-(環(huán)丙基甲氧基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）喹啉； 6-(5-環(huán)丙基甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基）-3-嗎啉-4-基-喹啉； 6-{1-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(嗎 啉-4-基）喹啉； 6- {(S) -1- [5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙基} -3-嗎 啉-4-基-喹啉； 6- {(R) -1- [5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙基} -3-嗎 啉-4-基-喹啉； 6-(5-環(huán)丙基甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基）-7-氟-3-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基）-喹啉； 7_氟-6-{1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙基}-3-(嗎 啉-4-基）喹啉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽，其特征在于， 其可以以旋光純的對(duì)映體、非對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、對(duì)映體外消旋體的混合物的形式存 在。
6. -種根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽 的制備方法，其包括如下步驟： a)當(dāng)A選自-CRaRb時(shí)： 以式（II)化合物為原料制得式（IV)化合物；
式（IV)化合物經(jīng)縮合得式（V)化合物；
式（V)化合物與式（VI)化合物反應(yīng)，得式（VII)化合物，
其中X代表易離去基團(tuán)或與權(quán)利要求1中R1的定義相同，優(yōu)選鹵素；Z代表Ra*Rb ; 任選地，當(dāng)X與權(quán)利要求1中R1的定義不相同時(shí)，還包括式（VII)化合物進(jìn)一步經(jīng)取代 反應(yīng)得式（I)化合物；
任選地，式（II)化合物可以先經(jīng)取代得式（n-a)化合物 然后再繼續(xù)按照 ， 步驟a)的后續(xù)反應(yīng)進(jìn)行； 任選地，當(dāng)Ra或Rb不為氫時(shí)，在式（V)化合物與式（VI)化合物反應(yīng)之后，還需進(jìn)一步 經(jīng)取代或加成反應(yīng)得式（VII)化合物； b)當(dāng)A選自順[;或3(0)11時(shí)： 以式（II)化合物為原料，當(dāng)X與權(quán)利要求1中R1的定義不相同時(shí)，先經(jīng)反應(yīng)制得式 (Π -a)化合物之后，再在鹵化試劑的作用下，得式（VIII)化合物；
式（VIII)化合物與式（IX)化合物經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得式（X)化合物；
其中X代表易離去基團(tuán)或與權(quán)利要求1中R1的定義相同，優(yōu)選鹵素；Μ代表鹵素； 任選地，通式（I)化合物經(jīng)手性異構(gòu)體分離得通式（I)化合物的光學(xué)純對(duì)映體； Ra、Rb、Re和η的定義與權(quán)利要求1中相同。
7. -種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng) 所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽，及其可藥用載體或賦形劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的吡唑并[l，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽或者 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物在調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性中的用途，其中所述蛋白激酶 選自c-Met受體酪氨酸激酶。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的吡唑并[1，5-a]嘧啶類(lèi)化合物或其可藥用鹽或者 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述癌癥是肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃 癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/04GK104250252SQ201310269746
【公開(kāi)日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月28日
【發(fā)明者】仝朝龍, 呂茂云, 孫興義, 楊飛, 王春娟 申請(qǐng)人:上海捷森藥物化學(xué)科技有限公司, 江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司