取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一些新的取代的吡唑酮化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物制劑，用于調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，并調(diào)節(jié)細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)響應(yīng)。本發(fā)明同時(shí)也涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動(dòng)物，特別是人類高增殖性疾病的方法。
【專利說明】取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
[0001]本申請(qǐng)要求于2012年07月16日提交中國(guó)專利局、申請(qǐng)?zhí)枮?01210244755.7、發(fā)明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國(guó)專利申請(qǐng)，于2013年04月03日提交中國(guó)專利局、申請(qǐng)?zhí)枮?01310116831.0、發(fā)明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國(guó)專利申請(qǐng)，于2012年07月27日提交中國(guó)專利局、申請(qǐng)?zhí)枮?01210261615.0、發(fā)明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國(guó)專利申請(qǐng)和于2013年04月03日提交中國(guó)專利局、申請(qǐng)?zhí)枮?01310116710.6、發(fā)明名稱為“取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途”的中國(guó)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合在本申請(qǐng)中。發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明是關(guān)于新的取代的吡唑酮化合物及其鹽，用于治療高增殖性的疾病，例如與哺乳動(dòng)物有關(guān)的癌癥。本發(fā)明尤其是關(guān)于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，通過使用本發(fā)明化合物抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，從而抑制細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)響應(yīng)。本發(fā)明同樣是關(guān)于使用本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上包含本發(fā)明化合物的組合物來治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類高增殖性疾病的方法。
[0003]發(fā)明背景
[0004]蛋白激酶代表了一大類在對(duì)細(xì)胞功能保持控制和各種細(xì)胞病變的調(diào)控中起重要作用的蛋白質(zhì)。通過調(diào)節(jié)信號(hào)響應(yīng)途徑，蛋白激酶掌控著細(xì)胞的代謝，細(xì)胞分裂周期的進(jìn)行，細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡、分化和存活。目前已有500種人類激酶組，其中達(dá)150種之多與人類各種疾病相關(guān)，如炎性疾病，心血管疾病，代謝類疾病，神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
[0005]其中所述激酶部分列表包括abl、AATK> ALK> Akt> axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk>Btk、csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA, EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk,Fak, fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, flt_l、Fps、Frk, Fyn, GSG2、GSK,Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK, MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRU NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、ROR1、R0R2、RYK、ro s、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK, TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK, Yes 和 Zap70。
[0006]蛋白酪氨酸激酶為蛋白激酶的亞科，亦可以歸類于生長(zhǎng)因子受體(如:Axl、VEGFR、c-Met (HGFR)、Ron、EGFR、PDGFR 和 FGFR)或非受體(如:c_src 和 bcr-abl)激酶。受體酪氨酸激酶為跨膜蛋白，能使生長(zhǎng)因子跨越細(xì)胞膜保持細(xì)胞外結(jié)合區(qū)域，跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)部分作為具有激酶的功能，磷酸化作用于一個(gè)具體蛋白酪氨酸殘基，從而影響細(xì)胞增殖。異常的表達(dá)或蛋白激酶活性會(huì)直接牽涉眾多人類癌癥的發(fā)病機(jī)理。
[0007]血管生成是從預(yù)存血脈形成新的毛細(xì)血管的過程，這對(duì)于女性/雌性動(dòng)物生殖循環(huán)系統(tǒng)中胚胎的器官發(fā)育起著關(guān)鍵性的作用，同時(shí)也對(duì)炎性疾病和創(chuàng)傷的愈合也起著很重要的作用。眾所周知，某些疾病與失控的血管生成有關(guān)，例如眼新血管形成，視網(wǎng)膜病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病)，與年齡有關(guān)的黃斑變性，牛皮癬，成血管細(xì)胞瘤，血管瘤，動(dòng)脈硬化，炎性疾病，例如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病，特別是關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，或者其它慢性炎癥，例如慢性哮喘，動(dòng)脈或移植后動(dòng)脈粥樣硬化，子宮內(nèi)膜異位和增生性疾病，例如通常所述的實(shí)體腫瘤和液體腫瘤(例如白血病)。實(shí)體腫瘤,特別依賴于血管生成來給其供給營(yíng)養(yǎng)、養(yǎng)分、及廢物處理。另外，血管生成同樣會(huì)促進(jìn)細(xì)胞或其他位置轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)。
[0008]新的血管生成是一個(gè)高度復(fù)雜且高度協(xié)調(diào)的過程，其要求有大量的生長(zhǎng)因子刺激，但血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFR)信號(hào)響應(yīng)通常在生理學(xué)和病理學(xué)血管生成中代表關(guān)鍵性的限速階段。VEGF結(jié)合并活化受體型酪氨酸激酶。已經(jīng)被人類確認(rèn)的VEGFR亞型有三種:VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和 VEGFR-3 (Flt_4)。VEGFR-2 介導(dǎo)VEGF的主要細(xì)胞應(yīng)答，尤其是有絲分裂和血管生成。VEGFR-1調(diào)節(jié)VEGFR-2信號(hào)傳導(dǎo)或是作為虛擬/誘捕受體隔離VEGF與VEGFR-2。VEGFR-1的表達(dá)受缺氧正向調(diào)節(jié)，其機(jī)理與VEGF受HIF-1調(diào)節(jié)類似；它的功能基于細(xì)胞的類型和發(fā)展階段而變化。(StuttfeldE, Ballmer-Hofer K (September2009)，"Structure and function of VEGF receptors'IUBMB Life61(9):915-22.)
[0009]VEGFR-2是主要介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的有絲分裂和存活，同時(shí)保持血管生成和微血管的滲透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性將會(huì)減少血管生成和腫瘤的生長(zhǎng)，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遺傳學(xué)上較穩(wěn)定的宿主上皮細(xì)胞的活性，而非抑制易變的腫瘤組織，將會(huì)減少耐藥性發(fā)展的幾率。
[0010]一些藥物靶向作用于VEGFR信號(hào)響應(yīng)，無論是單獨(dú)給藥，抑或與其它化學(xué)治療藥物聯(lián)用，均對(duì)晚期惡性腫瘤患者有效(“VEGF-targeted therapy:mechanisms ofant1-tumor activity,，，Nature Reviews Cancer, 2008, 8, 579; “Molecular basis forsunitinib efficacy and future clinical development, ，，Nature Reviews DrugDiscovery,2007，6，734;and “Angiogenesis: an organizing principle for drugdiscovery?” Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273) ?
[0011]C-Met，即肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR)，其主要的作用點(diǎn)是在內(nèi)皮細(xì)胞，并已證實(shí)其在內(nèi)皮細(xì)胞，肌原細(xì)胞，造血細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)均有表達(dá)。c-Met天然的配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，其為一個(gè)多功能生長(zhǎng)因子，即分散因子(SF)。在胎兒和成人中，激活c-Met可促進(jìn)某些形態(tài)的形成，譬如，侵襲性生長(zhǎng)將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的快速生長(zhǎng)，細(xì)胞間的分裂，和細(xì)胞向其周圍遷移(“From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes, ^Oncogene, 2007, 26,1276;and“Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target, ^CancerLetter, 2009, 280,1-14)。
[0012]廣泛存在的人類惡性腫瘤存在持久的C-Met刺激、過表達(dá)或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。通過腫瘤間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細(xì)胞的侵襲性生長(zhǎng)速度徹底提高了。因此，大量證據(jù)顯示c-Met信號(hào)響應(yīng)與一些癌癥疾病的發(fā)展速度有關(guān)，并提高了其在與以c-Met為主要靶點(diǎn)的癌癥藥物開發(fā)中的角色地位(“Molecular cancer therapy: can our expectation be MET, ^Eur0.J.Cancer, 2008,44，641-651;and “Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cancer,，，Clin.CancerRes., 2006, 12, 3657).Agents targeting c-Met signaling pathway are now underclinical investigation.( “Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met SignalingPathway in Cancer,’’Clinical Cancer Research, 2009，15，2207)，and“Drug developmentof MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience,，，Nature ReviewDrug Discovery, 2008, 7, 504)。
[0013]Axl屬于酪氨酸激酶受體(RTKs)的亞科，包括Tyro3和Mer(TAM)。其中TAM受體通過在胞外區(qū)和細(xì)胞質(zhì)激酶區(qū)聯(lián)合2個(gè)免疫球蛋白類似物區(qū)域和二元纖連蛋白III型來進(jìn)行表征的。TAM受體的配體是Gas6 (growth arrest_specific6)和蛋白S,兩種維生素K依賴性蛋白存在43%的氨基酸序列，并具有相似的區(qū)域結(jié)構(gòu)(“The anticoagulationfactor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro3/Axl familyof receptor tyrosine kinases,，，Cell, 1995，80，661-670 ; and “Axl receptortyrosine kinase stimulated by the vitamin K—dependent protein encoded bygrowth-arrest-specific gene6, ”Nature, 1995, 373, 623-626)。
[0014]充分的證據(jù)顯示Gas6/Axl體系在推進(jìn)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活中扮演著重要的角色(“TAM receptor tyrosine kinases:biologic functions, signaling, andpotential therapeutic targeting in human cancer,，，Adv Cancer Res, 2008, 100, 35 -83)。Axl過表達(dá)和信號(hào)響應(yīng)牽涉幾種人類惡性腫瘤，如結(jié)腸癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、胃癌、黑色素瘤、肺癌、和腎細(xì)胞癌(RCC)。Axl在生物學(xué)中更具體的作用已在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究中得到證實(shí)，即降低Axl的信號(hào)響應(yīng)將會(huì)減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤和乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，其中Axl將會(huì)促進(jìn)細(xì)胞遷移、管道形成、新生血管形成及腫瘤生長(zhǎng)。Axl已被證實(shí)在腫瘤生成中扮演著多重角色，而抗體療法來抑制Axl不僅會(huì)阻斷Axl在惡性腫瘤細(xì)胞中的功能，同時(shí)也會(huì)阻斷其在間質(zhì)腫瘤細(xì)胞中的功能。Axl的抑制作用和抗VEGF的附加效應(yīng)表明阻斷Axl的功能將會(huì)是提高抗血管生成治療的有效途徑(“Axl as a potentialtherapeutic target in cancer:role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis.’’Oncogene, 2009，28，3442-3455; and “TAM Receptor Tyrosine Kinases:BiologicFunctions, Signaling, and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer,，，AdvCancer Res, 2008, 100, 35-83)。
`[0015]RON (MST1R, recepteur d’origine nantais)是 MET 家族的另一成員，是配體巨噬細(xì)胞刺激蛋白(MSP,也被稱為MSTl或類肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGFL))的一種受體酪氨酸激酶，它與體外和體內(nèi)的細(xì)胞分化、遷移和基質(zhì)侵襲相關(guān)一所有這些過程都是具有轉(zhuǎn)移潛能的侵襲性生長(zhǎng)腫瘤表型的替代標(biāo)記物。RON主要調(diào)節(jié)在肺、甲狀腺、胰腺、前列腺癌、結(jié)腸和乳腺癌細(xì)胞中的腫瘤表型并且能預(yù)測(cè)人類乳腺癌的不良預(yù)后。RON和MET的共表達(dá)和通過HGF-MET信號(hào)誘導(dǎo)的RON表達(dá)都在肝細(xì)胞癌的研究中描述過。此外，RON和MET在卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌中的共表達(dá)預(yù)示著一種更壞的預(yù)后?？紤]到RON和MET的信號(hào)冗長(zhǎng)，最可能的方式是抑制MET的信號(hào)響應(yīng)，而主要由RON信號(hào)響應(yīng)來調(diào)節(jié)(“RON(MSTlR)is a novel prognostic marker and therapeutic target for gastroesophagealadenocarcinoma.，，Cancer Biol Ther.2011Julyl; 12 (I):9 - 46.)。
[0016]MSP-RON信號(hào)軸在癌癥發(fā)病機(jī)理中所起的作用在各種疾病模型系統(tǒng)中被廣泛研究過。體內(nèi)和體外的研究結(jié)果都顯示MSP-RON信號(hào)響應(yīng)在不同類型癌癥的侵襲性生長(zhǎng)中都是很重要的。由蛋白質(zhì)的過度表達(dá)和致癌亞型的產(chǎn)生所誘導(dǎo)的以及多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)激活所表明的異常的RON激活作用存在于各種不同類型癌癥中。RON信號(hào)響應(yīng)對(duì)于癌癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存也是必要的。這些特性使RON成為癌癥治療的一個(gè)藥物靶點(diǎn)(“MSP - RONsignalling in cancer:pathogenesis and therapeutic potential.，，Nature ReviewsCancer, 2013，13，466-481)。
[0017]眾所周知，癌細(xì)胞往往會(huì)采用多種機(jī)制來避免細(xì)胞緊密調(diào)節(jié)過程，如細(xì)胞增殖、凋亡及衰老。因此，很多腫瘤會(huì)從單個(gè)激酶抑制作用中逃離出來。通過對(duì)腫瘤廣闊的系統(tǒng)分析表明，酪氨酸激酶受體(RTK)共活化作用通過癌細(xì)胞完成化學(xué)抗性，并作為重要的生物機(jī)理。其中一個(gè)方法是，克服RTK共活化作用，可能會(huì)同時(shí)牽涉在治療上靶向作用于多重RTKs，從而來阻斷致癌的RTK信號(hào)響應(yīng)，并克服代償機(jī)制。(“Receptor TyrosineKinase Coactivation Networks in Cancer,，，Cancer Research, 2010，70，3857)。革巴向作用于VEGFR，c-Met, Ron和Axl信號(hào)響應(yīng)的抗腫瘤方法可以防止腫瘤細(xì)胞克服VEGFR，c-Met (HGFR)，Ron和/或Axl的單獨(dú)抑制作用，從而提高癌癥的治療效果。
發(fā)明摘要
[0018]本發(fā)明涉及新的 取代的吡唑酮化合物和治療細(xì)胞增殖性疾病的方法。本發(fā)明的化合物對(duì)蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物具有多重的抑制劑功能，可以抑制像VEGFR，c-Met (HGFR)，Ron和/或Axl信號(hào)響應(yīng)。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受體信號(hào)響應(yīng)的抑制劑，如VEGF受體信號(hào)響應(yīng)，HGF受體信號(hào)響應(yīng)，Ron受體信號(hào)響應(yīng)和/或Axl受體信號(hào)響應(yīng)。
[0019]特別地，本發(fā)明所涉及的化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，都可以有效地作為酪氨酸激酶受體抑制劑，如VEGFR，c-Met, Ron和/或Axl的抑制劑。
[0020]一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物:
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Q為-N(Rc) C (=0) NRaRb, -N (Rc) C (=0) Rd或-C (=0) NRaRb。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨(dú)立地為CV4烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6環(huán)烷基-Cu亞烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6雜環(huán)基-Cu亞烷基，苯基-Cu亞烷基，(5-10個(gè)原子組成的雜芳基)-C1^2亞烷基，苯基或5-10個(gè)原子組成的雜芳基，其中，所述CV4烷基，C3_6環(huán)烷基，c3_6環(huán)烷基-CV2亞烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6雜環(huán)基-C^2亞烷基，苯基-C^2亞烷基，(5-10個(gè)原子組成的雜芳基)-Cu亞烷基，苯基和5-10個(gè)原子組成的雜芳基可以任選地被1，2，3或 4 個(gè)獨(dú)立選自 D，F(xiàn)，Cl，CN, C2_4 烯基，C2_4 炔基，ORa，NRaRb, RaO-C1^2 亞烷基或 RaRbN-C1^ 亞烷基的取代基所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7獨(dú)立地為H，D，F(xiàn)或Cl。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R%Rb和Re獨(dú)立地為H，C1^4烷基，C1^4鹵代烷基,C3_6環(huán) 烷基，C3_6環(huán)烷基_CV2亞烷基，C3_6雜環(huán)基或C3_6雜環(huán)基_(^_2亞烷基，其中，所述CV4烷基，C1^4鹵代烷基，c3_6環(huán)烷基，c3_6環(huán)烷基-CV2亞烷基，c3_6雜環(huán)基和c3_6雜環(huán)基-CV2亞烷基可以任選地被I，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，CN, N3, OH, NH2, C卜3鹵代烷基，C1^3烷氧基或Cu烷基氣基的取代基所取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rd為C3_6環(huán)烷基，其中，所述C3_6環(huán)烷基可以任選地被I，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，CN, ORa, NRaRb, C1^3烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，RaO-C1^2亞烷基或RaRbN-Ch2亞烷基的取代基所取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨(dú)立地為H，D，CH3，被1，2或3個(gè)氘原子所取代的甲基基團(tuán)，乙基，丙基，異丙基，苯基或被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)或Cl的取代基所取代的苯基基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為:
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(II)所示結(jié)構(gòu):
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，Q為-N(Rc) C (=0) NRaRb, -N (Rc) C (=0) Rd或-C (=0) NRaRb。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨(dú)立地為H，D，C1^4烷基，或苯基，其中，所述CV4烷基和苯基可以任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)或Cl的取代基所取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，各Ra，Rb和IT獨(dú)立地為H，CV4烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6環(huán)烷基-CV2亞烷基或C3_6雜環(huán)基-Cu亞烷基，其中，所述Cy烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6雜環(huán)基，C3_6環(huán)烷基-CV2亞烷基和C3_6雜環(huán)基-Cu亞烷基可以任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，CN, N3, OH, NH2, C1^6鹵代烷基，C1^6烷氧基或C^6烷基氨基的取代基所取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，各X，Y和Z獨(dú)立地為H，D，Me，CH2D,CHD2, CD3,乙基，丙基，異丙基，苯基或被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)或Cl的取代基所取代的苯基基團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Q為:
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu):
16.一種藥物組合物包含權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑選自化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，或它們的組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述的附加治療劑是阿霉素(Adriamycin)，雷怕霉素(Rapamycin)， Temsirolimus,依維莫司(Everolimus)，Ixabepilone,吉西他濱(Gemcitabin)，環(huán)憐酉先胺(cyclophosphamide),地塞米松(dexamethasone)，依托泊苷(etoposide)，氟尿啼 P定(fIuorouracil)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib,阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，達(dá)沙替尼(dasatinib)，danusertib，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(Iapatinib)，lenvatinib, linifanib, Iinsitinib,馬賽替尼(masitinib)，momelotinib,莫替沙尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，niraparib,尼洛替尼(nilotinib), oprozomib, olaparib,巾白[!坐巾白尼(pazopanib)，pictilisib， ponatinib， quizartinib， regorafenib， rigosertib， rucaparib，ruxolitinib,塞卡替尼(saracatinib)，saridegib,索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib), tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib,trametinib,凡德他尼(vandetanib), veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib,干擾素(an interferon),卡鉬(carboplatin),托泊替康(topotecan),紫杉醇(taxol),長(zhǎng)春堿(vinblastine),長(zhǎng)春新堿(vincristine),替莫唑胺(temozolomide)，托西莫單抗(tositumomab), trabedectin, beIimumab,貝伐單抗(bevacizumab), brentuximab,cetuximab,gemtuzumab,ipilimumab,ofatumumab,panitumumab,ranibizumab,rituximab,tositumomab,曲妥單抗(trastuzumab)或它們的組合。
19.一種使用權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述化合物或權(quán)利要求16-18任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述化合物或藥物組合物的用途，其中所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌、結(jié)腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，甲狀腺癌，腦瘤，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化。
21.—種使用權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求16-18任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來制備用于在生物標(biāo)本內(nèi)抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的用途，所述用途包含使用權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)所述化合物或使用權(quán)利要求16-18任意一項(xiàng)所述的藥物組合物與所述的生物標(biāo)本接觸。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述蛋白激酶為受體酪氨酸激酶。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述受體酪氨酸激酶為VEGFR，c-Met,Ron, Axl或它們的組合。
【文檔編號(hào)】A61K8/894GK103565653SQ201310298826
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年7月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月16日
【發(fā)明者】習(xí)寧, 吳彥君, 廖敏, 馮彥銘 申請(qǐng)人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司, 加拓科學(xué)公司