作為金屬螯合劑的脫氮雜去鐵硫辛聚醚類似物的新型鹽和多晶型物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為金屬螯合劑的脫氮雜去鐵硫辛聚醚類似物的新型鹽和多晶型物。具體而言，本發(fā)明公開了脫氮雜去鐵硫辛聚醚（DADFT-PE）類似物的新型鹽和多晶型物，以及包括它們的藥物組合物和它們作為金屬螯合劑在疾病治療上的應(yīng)用。還提供了鐵和其他金屬在人或動(dòng)物受試者中的螯合的方法以治療金屬過(guò)載和毒性。
【專利說(shuō)明】作為金屬螯合劑的脫氮雜去鐵硫辛聚醚類似物的新型鹽和多晶型物
[0001]本申請(qǐng)是2009年7月14日提交的發(fā)明名稱為“作為金屬螯合劑的脫氮雜去鐵硫辛聚醚類似物的新型鹽和多晶型物”的中國(guó)專利申請(qǐng)200980135923.5的分案申請(qǐng)。
[0002]本申請(qǐng)要求2008年7月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/080，572號(hào)和2009年2月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/152，572號(hào)的優(yōu)先權(quán)，這兩個(gè)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?jiān)诖艘云湔w并入本文作為參考。
[0003]本發(fā)明公開了脫氮雜去鐵硫辛聚醚(DADFT-PE)類似物的新型鹽和多晶型物，以及包括它們的藥物組合物和它們作為金屬螯合劑在疾病治療上的應(yīng)用。還提供了鐵和其他金屬在人或動(dòng)物受試者中的螯合的方法以治療金屬過(guò)載和毒性。
[0004]金屬離子對(duì)于生命系統(tǒng)的正常功能行使極為重要。離子如Fe3+、Zn2+、Cu2+、Ca2+和Co3+，所列僅為少數(shù)，在三分之一以上的常見(jiàn)酶和其他功能性蛋白如RNA聚合酶、DNA轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞色素P450、血紅蛋白、肌紅蛋白和輔酶如維生素B12的活性位點(diǎn)中可被發(fā)現(xiàn)。這些金屬在那里協(xié)助進(jìn)行氧化和還原反應(yīng)，穩(wěn)定或保護(hù)電荷分布以及為反應(yīng)定位底物。
[0005]但是，機(jī)體吸收和排泄金屬的能力是有限的，過(guò)量會(huì)導(dǎo)致毒性。舉一個(gè)例子，鐵的過(guò)量，無(wú)論是源于諸如重型β地中海貧血的病癥所必需的長(zhǎng)期輸注的紅細(xì)胞、還是源于膳食鐵的吸收增加比如遺傳性血色素沉著病(hereditary hemochromatosis),都會(huì)由鐵導(dǎo)致反應(yīng)活性氧物質(zhì)比如H2O2的生成而產(chǎn)生毒性。Fe2+存在的情況下，H2O2被還原為羥基(HO)，一種非?；钴S的物質(zhì)，這個(gè)過(guò)程被稱作Fenton反應(yīng)。羥基與多種細(xì)胞組分快速反應(yīng)，能起始自由基和自由基介導(dǎo)的損害DNA和細(xì)胞膜以及產(chǎn)生致癌物質(zhì)的鏈?zhǔn)竭^(guò)程。臨床上無(wú)有效治療結(jié)果，機(jī)體鐵逐漸增加并儲(chǔ)積在肝臟、心臟、胰腺和其他地方。鐵的積累可能還會(huì)產(chǎn)生
(i)可能發(fā)展成肝硬化的肝病，.(?)與鐵誘導(dǎo)的胰腺β -細(xì)胞分泌減少和肝臟胰島素抵抗增高均相關(guān)的糖尿病，以及(iii)心臟病，還是重型地中海貧血和其他與輸血性鐵過(guò)載相關(guān)的貧血癥的主要死因。
[0006]另一個(gè)例子，極少或無(wú)內(nèi)源性功能的離子可能會(huì)經(jīng)某些途徑進(jìn)入機(jī)體并造成損害。重金屬離子比如Hg2+能夠取代金屬蛋白中諸如Zn2+的離子而使金屬蛋白失活，導(dǎo)致嚴(yán)重的急性或慢性毒性，致使患者死亡或患者孩子的出生缺陷。更值得注意的，通過(guò)口、空氣或皮膚接觸而接觸鑭系元素和錒系元素的放射性同位素個(gè)體可能罹患重癥。這種接觸不僅可因核彈或由核廢物構(gòu)成的“臟彈”的爆炸導(dǎo)致，還可因核電廠的毀壞引起。
[0007]用于生物體中金屬離子的螯合和排出的藥劑已經(jīng)公開并在臨床中使用。例如已顯示多種配體可與Fe3+、PU4+、Th4+、Am4+、EU3+和U4+結(jié)合。傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法包括諸如去鐵胺(DF0，N' _[5-(乙酰基-羥基-氨基)戊基]-N-[5-[3-(5-氨基戊基-羥基-氨基甲酰)丙酰氨基]戊基]-N-羥基-丁二酰胺)的藥劑的使用，其為一種非常有效的金屬螯合劑。但遺憾的是DFO 口服不具有生物可利用性，因此必須利用靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)或皮下的胃腸外給藥，并且一旦進(jìn)入血流中其半衰期非常短。二乙烯三胺五乙酸(DTPA)被批準(zhǔn)用于治療鑭系元素和錒系元素中毒，但仍不能口服給藥，而理想的是在污染后非?？焖俳o藥，并且，還表現(xiàn)出大量副作用。因?yàn)檫@些原因，經(jīng)常需要持續(xù)注入這些藥劑，尤其是在慢性疾患的情況下，患者的順從性可能是個(gè)問(wèn)題。對(duì)公開的可用技術(shù)的整體綜述顯示了，雖然有效螯合劑可被利用已經(jīng)幾十年了，但口服生物可利用性注定是接下來(lái)的下一代藥劑的需求性質(zhì)。
[0008]最近，口服活性藥物已經(jīng)可利用于金屬過(guò)載的治療中。去鐵酮(3-羥基-1，2-二甲基吡啶-4 (IH)-酮)已在歐洲和一些其他國(guó)家作為一種口服藥劑用于β-地中海貧血和其他病患的背景下輸血性鐵過(guò)載的治療，但是該藥在美國(guó)和加拿大未被批準(zhǔn)使用，并在許多病例中被報(bào)道包括粒細(xì)胞缺乏(agranulocytosis)在內(nèi)的副作用，被歸為二線治療。地拉羅司(Deferasirox)(恩瑞格(Exjade) [4_[ (3Z, 5E) _3，5_ 雙(6_ 氧代-1-環(huán)己-2, 4_ 二烯亞基)-1，2，4-三氮雜環(huán)戊烷-1-基]苯甲酸，諾華(Novartis)])是目前美國(guó)唯一批準(zhǔn)用于螯合治療的口服藥劑。即便如此，導(dǎo)致腎衰竭和血細(xì)胞減少癥的腎毒性作為地拉羅司口服懸濁片劑的副作用已被食品和藥物管理局所報(bào)道。并且，這些藥物中沒(méi)有一種可作為如DFO的有效螯合劑。顯然，本【技術(shù)領(lǐng)域】仍需毒性減小的長(zhǎng)效口服活性金屬螯合劑，用于治療輸血或過(guò)量腸吸收繼發(fā)的鐵過(guò)載和其他的金屬過(guò)載疾患。
[0009]已顯不去鐵硫羊的類似物，或[(S) -4, 5_ 二氧-2- (3-輕基_2_卩比唳基)4甲基-4噻唑]羧酸(DFT)與Fe3+和Th4+形成2:1的六配位復(fù)合物。這些配體，當(dāng)經(jīng)皮下或口服施用至嚙齒類動(dòng)物、狗和靈長(zhǎng)類時(shí)，顯示出可非常有效的清除離子，當(dāng)經(jīng)皮下，口服或腹腔施用至嚙齒類動(dòng)物時(shí)，可使鈾排出，尤其在腎臟中具有顯著作用。雖然DFT本身的開發(fā)因腎毒性而中斷，這些配體(S) -2- (2，4- 二羥苯基)4，5- 二氫-4-甲基-4-噻唑碳酸，或(S)-4' -(HO)-DADFT中的一種，已被證明是一種有效的螯合劑，還另外具有口服可利用性的優(yōu)點(diǎn)，目前認(rèn)為可用于臨床試驗(yàn)。一篇新近文章報(bào)道了被聚醚基團(tuán)在3'、4'和5'位置取代的DADFT類似物的設(shè)計(jì)和檢驗(yàn)(Bergeron RJ等，J Med Chem.2007年7月12日；50(14):3302-13)。在嚙齒動(dòng)物中和在血清白蛋白結(jié)合研究中聚醚類似物與其相應(yīng)的母體配體相比具有一致較高的鐵清除效率(ICE)，3' -DADFT-PE類似物(S)-4，5- 二氫-2-[2-羥基-3-(3，6，9-三氧雜癸基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑碳酸在嚙齒類和非人靈長(zhǎng)類中表現(xiàn)出最有潛力的ICE。
[0010]雖然DADFT聚醚作為一類化合物在改良的金屬螯合劑的探索中表現(xiàn)出可觀前景，但鑒定、研究和選擇出人類適用的化合物仍需要進(jìn)行大量工作。在其類似物和鹽形式的設(shè)計(jì)上仍有明顯的改善空間，以使其具有ICE、生物可利用性、毒性傾向和其它特質(zhì)的最佳平衡，從而實(shí)現(xiàn)為患者和臨床醫(yī)師等提供易于使用的安全有效的化合物的目的。另外還有許多因素影響著化合物作為通用藥劑的適用性。為適用于生產(chǎn)和銷售，一種化合物應(yīng)該以相應(yīng)的產(chǎn)量和純度進(jìn)行生產(chǎn)，或能夠從副產(chǎn)物中提純出來(lái)。這種化合物還應(yīng)該穩(wěn)定，即，不應(yīng)該隨時(shí)間降解為可能失活的或毒性的化合物，或甚至轉(zhuǎn)化為具有不同且可能非常相關(guān)的溶解、吸收和其他特性的替代晶體形式。
[0011]本文中公開了這些聚醚類似物及其衍生物的新型鹽和多晶型物。還公開了含有這些鹽和多晶型物的藥物制劑，以及治療由人或動(dòng)物體內(nèi)急性或慢性金屬過(guò)量導(dǎo)致的毒性相關(guān)的疾病和病癥的方法。本文所公開的某些鹽是穩(wěn)定的，純凈的和可溶的，表現(xiàn)出可能的生物可利用性。
[0012]在某些實(shí)施方案中提供具有結(jié)構(gòu)式I的鹽或其多晶型物:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.式I的固體組合物或其多晶型物:
2.如權(quán)利要求1所述的固體組合物，其中X選自甜菜堿、氫氧化膽堿、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、羥乙基嗎啉、羥乙基吡咯烷、咪唑、N-甲基-d-葡糖胺(NMG)、N，N' -二芐基-乙二胺、N，N' - 二乙基-乙醇胺、哌嗪、三乙醇胺、氨基丁三醇、Ca(OH)2, L-賴氨酸、L-精氨酸、Mg (OH) 2、醋酸鎂、KOH、NaOH、Zn (OH) 2、醋酸鋅、Zn (OH) 2/Mg (OH) 2、EDA、L-組氨酸、4- (2-羥乙基嗎啉)、1-(2羥乙基吡咯烷)、1-(2-羥乙基)-哌啶、2-乙基己酸鉀、NaOAc、2-乙基己酸鈉、1，2-EDSA、HCl、H2SO4' MSA 和 p-TSA 一水合物。
3.如權(quán)利要求2所述的固體組合物，其中所述的抗衡離子X(jué)選自賴氨酸、N-甲基-D-葡糖胺(NMG)、氨三丁醇、鈣、鎂、鉀、鈉、鋅和哌嗪。
4.如權(quán)利要求3所述的固體組合物，其中R8選自氫和甲基。
5.如權(quán)利要求4所述的固體組合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和甲氧基。
6.如權(quán)利要求5所述的固體組合物，其中R1是羥基。
7.如權(quán)利要求6所述的固體組合物，其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫和CH3CK(CH2)n - O) m -。
8.如權(quán)利要求7所述的固體組合物，具有結(jié)構(gòu)式II:
9.如權(quán)利要求8所述的固體組合物，其中所述的抗衡離子選自鈣、鎂、鉀、鈉、鋅和哌嗪。
10.如權(quán)利要求9所述的固體組合物，其中m是2且η是3。
11.如權(quán)利要求10所述的固體組合物，其中所述的抗衡離子是鎂鹽，或其多晶型物。
12.3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚氫氧化鎂或其多晶型物。
13.如權(quán)利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是A型。
14.如權(quán)利要求13所述的多晶型物，其中所述的A型具有與圖7所示的X射線粉末衍射圖譜至少80%相同的X射線粉末衍射圖譜。
15.如權(quán)利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是B型。
16.如權(quán)利要求15所述的多晶型物，其中所述的B型具有與圖8所示的X射線粉末衍射圖譜至少80%相同的X射線粉末衍射圖譜。
17.如權(quán)利要求12所述的固體組合物，具有與圖10所示的差示掃描量熱(DSC)熱譜圖至少80%相同的差示掃描量熱(DSC)熱譜圖。
18.如權(quán)利要求17所述的固體組合物，具有與圖11所示的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附/解吸(DVS)圖譜至少80%相同的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附/解吸(DVS)圖譜。
19.如權(quán)利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是C型。
20.如權(quán)利要求19所述的多晶型物，其中所述的C型具有與圖9所示的X射線粉末衍射圖譜至少80%相同的X射線粉末衍射圖譜。
21.權(quán)利要求12所述的鹽的無(wú)定型。
22.如權(quán)利要求21所述的無(wú)定型，其特征在于與圖7所示的X射線粉末衍射圖譜至少80%相同的X射線粉末衍射圖譜。
23.如權(quán)利要求12所述的·固體組合物,在近生理pH下具有在0.3mg/ml和70mg/ml之間的水溶解度。
24.如權(quán)利要求23所述的固體組合物，在近生理pH下具有≥40mg/ml的水溶解度。
25.如權(quán)利要求24所述的固體組合物，在近生理pH下具有≥50mg/ml的水溶解度。
26.如權(quán)利要求12所述的固體組合物，在模擬胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。
27.如權(quán)利要求12所述的固體組合物,在近生理pH下具有0.3mg/ml和70mg/ml之間的水溶解度，并且在模擬胃PH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。
28.如權(quán)利要求7所述的固體組合物，具有結(jié)構(gòu)式III:
29.如權(quán)利要求28所述的固體組合物，其中所述的抗衡離子X(jué)選自賴氨酸、NMG、氨基丁三醇、鈣、鎂。
30.如權(quán)利要求28所述的固體組合物，其中m是2且η是3。
31.權(quán)利要求28所述的鹽的多晶型物，其中所述的多晶型物是鈉鹽的化學(xué)計(jì)量水合物。
32.如權(quán)利要求31所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是一水合物。
33.如權(quán)利要求31所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是二水合物。
34.4'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚氫氧化氨三丁醇，或其多晶型物。
35.如權(quán)利要求34所述的固體組合物，具有與圖13所示的X射線粉末衍射圖譜至少80%相同的X射線粉末衍射圖譜。
36.如權(quán)利要求34所述的固體組合物，具有與圖19所示的差示掃描量熱熱譜圖至少·80%相同的差示掃描量熱熱譜圖。
37.如權(quán)利要求34所述的固體組合物，其特征在于與圖20所示的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附/解吸(DVS)圖譜至少80%相同的動(dòng)態(tài)蒸汽吸附/解吸圖譜。
38.如權(quán)利要求28所述的固體組合物,在近生理pH下具有在0.3mg/ml和150mg/ml之間的水溶解度。
39.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的固體組合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
40.如權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述的固體組合物具有結(jié)構(gòu)式II:
41.一種藥物組合物，包含3'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚氫氧化鎂，或其多晶型物，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
42.如權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中所述的固體組合物具有結(jié)構(gòu)式III:
43.一種藥物組合物，包含4'-脫氮雜去鐵硫辛聚醚氫氧化氨基丁三醇或其多晶型物，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
44.一種在受試者中治療對(duì)三價(jià)金屬的螯合、多價(jià)螯合或消除有響應(yīng)的病理狀態(tài)的方法，包括向受試者施用治療有效量的施用權(quán)利要求1所述的固體組合物。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述的三價(jià)金屬是鐵。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是鐵過(guò)載。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是體內(nèi)鐵的分布或再分布不良導(dǎo)致的。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)選自無(wú)運(yùn)鐵蛋白血癥、無(wú)銅藍(lán)蛋白血癥和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)。
49.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是輸血性鐵過(guò)載導(dǎo)致的。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)選自重型和中間型β-地中海貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、戴-布二氏貧血、鐵粒幼紅細(xì)胞貧血、慢性溶血性貧血、治療結(jié)束后白血病、骨髓移植和骨髓發(fā)育不良綜合征。
51.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是導(dǎo)致膳食鐵過(guò)量吸收的遺傳性病癥。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)選自遺傳性血色素沉著病和遲發(fā)性皮膚B卜啉病。
53.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是糖尿病。
54.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是導(dǎo)致過(guò)量膳食鐵吸收的后天疾病。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是肝病。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述的疾病是肝炎。
57.如權(quán)利要求44 所述的方法，其中所述的病理狀態(tài)是鑭系元素或錒系元素過(guò)載。
58.如權(quán)利要求44所述的方法，其中引起鐵或其他三價(jià)金屬的機(jī)體排泄的所述治療有效量的權(quán)利要求1所述的固體組合物在受試者中大于0.2mg/kg/d。
59.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述治療有效量的權(quán)利要求1所述的固體組合物可以按至少10mg/kg/d的劑量給予，對(duì)腎、骨髓、胸腺、肝、脾、心臟或腎上腺無(wú)臨床上明顯的毒性效應(yīng)。
【文檔編號(hào)】A61P7/00GK103435569SQ201310322314
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2009年7月14日 優(yōu)先權(quán)日:2008年7月14日
【發(fā)明者】A·E·塔珀, H·Y·林霍夫, S·D·帕倫特, P·安德烈斯, J·A·漢科, H·張 申請(qǐng)人:法羅肯生物科學(xué)公司