一種吲哚美辛巴布劑及其組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種吲哚美辛巴布劑，由背襯、膏體和防黏膜組成，膏體組成成分包括吲哚美辛、克羅米通、N-甲基吡咯烷酮和水性凝膠基質(zhì)，膏體中吲哚美辛的含量為0.1-3wt%，克羅米通的重量為吲哚美辛的0.1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量為吲哚美辛的1-15倍，水性凝膠基質(zhì)余量。該吲哚美辛巴布劑采用克羅米通和N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑增加吲哚美辛的溶解度，使吲哚美辛溶解完全，并均勻分散在水性凝膠基質(zhì)中長(zhǎng)期不易結(jié)晶，增加吲哚美辛的透皮吸收性能；透皮促滲劑、保濕劑等保證了巴布劑高含水量及長(zhǎng)時(shí)保濕性，增加藥物的透皮吸收。該哚美辛巴布劑可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊髓炎、腱鞘炎等各種關(guān)節(jié)疼痛疾病。
【專利說明】一種吲哚美辛巴布劑及其組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種親水巴布劑，尤其涉及一種含水量高、穩(wěn)定性和透皮性好的吲哚 美辛巴布劑及吲哚美辛組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] Π 引哚美辛（Indomethacin)是非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥的典型藥物之一，主要是通過抑制 體內(nèi)前列腺素（PG)合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用。臨床上常用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊髓炎及滑囊炎、腱鞘炎及骨關(guān)節(jié)炎、頸椎病、肌肉痛、腰疼等疾病的 治療。
[0003] 臨床發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期口服吲哚美辛，對(duì)胃腸道有嚴(yán)重地副作用，如刺激消化道粘膜，進(jìn)而 導(dǎo)致胃出血或胃潰瘍；此外，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有副反應(yīng)，如頭痛眩暈、失眠、共濟(jì)失調(diào)等。 為了減少吲哚美辛經(jīng)口服吸收所產(chǎn)生的副作用，現(xiàn)代藥劑工作者研究了外用制劑，如巴布 齊?、乳膏、搽劑等。其中，乳膏和搽劑作用時(shí)間短，給藥次數(shù)頻繁；給藥劑量不精確，造成藥效 不穩(wěn)定；易有膏體殘留污染衣物等缺點(diǎn)。
[0004] 巴布劑是一種新型外用貼劑，與傳統(tǒng)橡膠膏相比，巴布劑具有載藥量大，保濕性 強(qiáng)，與皮膚有很好的相容性，給藥方便，劑量準(zhǔn)確，能產(chǎn)生持久的治療作用等優(yōu)點(diǎn)。巴布劑以 親水性高分子材料為基質(zhì)，釋藥速率快，釋藥符合零級(jí)釋放速率方程，使患者體內(nèi)血藥濃度 恒定，減少不良反應(yīng)的發(fā)生；此外，巴布劑保濕、透氣，可反復(fù)揭貼，對(duì)皮膚無刺激和過敏性。
[0005] 目前，巴布劑存在的最主要的問題是如何克服皮膚屏障。皮膚親脂性的角質(zhì)層和 親水性的活性皮膚層(表皮和真皮）共同構(gòu)成了藥物經(jīng)皮吸收的屏障。因此，藥物需要適宜 的脂溶性和水溶性，才能透過生物膜脂質(zhì)雙分子層而吸收。吲哚美辛為難溶性藥物，其在 水、油中溶解度差影響了藥物的透皮吸收。因此，改善吲哚美辛的溶解度，提高穩(wěn)定性，并保 證貯留穩(wěn)定性，是將其制成易于透皮吸收制劑解決的首要問題。目前進(jìn)行了許多研究和努 力來解決這些問題，但仍未找到一種安全有效地方法。
[0006] 例如，CN102526001A利用離子對(duì)技術(shù)將吲哚美辛與有機(jī)胺類成鹽，來增加其溶解 度，但此類方法合成的鹽受溫度、PH等條件的影響易分解，穩(wěn)定性差；也有采用增溶劑和透 皮促滲劑，如烷基吡咯烷酮、氮酮+丙二醇（CN1973836A)，但是，吲哚美辛在水性基質(zhì)中溶 解度低，并且長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存可能會(huì)出現(xiàn)結(jié)晶，導(dǎo)致該藥物的透皮吸收性能差。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種易于透皮吸收、含水量高、作用持久及 刺激性小的吲哚美辛親水性巴布劑。進(jìn)一步而言，本發(fā)明的目的是研究吲哚美辛水性巴布 齊U，使其在制備及貯存中有良好的溶解穩(wěn)定性，顯示出高含水量及長(zhǎng)時(shí)間的保濕性，以保證 藥物的持續(xù)釋放及提高藥物的透皮吸收性能。
[0008] 本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種吲哚美辛巴布劑，包括背襯(常用無紡布或彈力 布等)、膏體和防黏膜，其中：
[0009] 膏體中吲哚美辛的含量?jī)?yōu)選為0. l_3wt%，更優(yōu)選為0. 2-2wt%，更優(yōu)選為 0· 2-1. 5wt%，更優(yōu)選為 0· 3-lwt% ;
[0010] 膏體中克羅米通的重量?jī)?yōu)選為吲哚美辛的〇. 1-6倍，更優(yōu)選為0. 2-4倍，更優(yōu)選為 〇. 5-3倍，更優(yōu)選為1-2. 5倍，更優(yōu)選為1. 5-2倍；
[0011] 膏體中N-甲基吡咯烷酮的重量?jī)?yōu)選為吲哚美辛的1-15倍，更優(yōu)選為1. 5-10倍， 更優(yōu)選為1. 5-9倍，更優(yōu)選為2-8倍，更優(yōu)選為3. 5-6倍，更優(yōu)選為4-5. 2倍。
[0012] 在本發(fā)明第一個(gè)方面的一種優(yōu)選實(shí)施例中，所述巴布劑由背襯(常用無紡布或彈 力布等)、膏體和防黏膜組成，所述膏體組成成分包括吲哚美辛、溶劑和水性凝膠基質(zhì)，經(jīng)巴 布劑成型工藝制備成親水性透皮吸收制劑，其中，所述溶劑包括克羅米通和N-甲基吡咯烷 酮；其中：
[0013] 膏體中吲哚美辛的含量?jī)?yōu)選為0. l_3wt%，更優(yōu)選為0. 2-2wt%，更優(yōu)選為 0· 2-1. 5wt%，更優(yōu)選為 0· 3-lwt% ;
[0014] 膏體中克羅米通的重量?jī)?yōu)選為吲哚美辛的0. 1-6倍，更優(yōu)選為0. 2-4倍，更優(yōu)選為 〇. 5-3倍，更優(yōu)選為1-2. 5倍，更優(yōu)選為1. 5-2倍；
[0015] 膏體中N-甲基吡咯烷酮的重量?jī)?yōu)選為吲哚美辛的1-15倍，更優(yōu)選為1. 5-10倍， 更優(yōu)選為1. 5-9倍，更優(yōu)選為2-8倍，更優(yōu)選為3. 5-6倍，更優(yōu)選為4-5. 2倍；余量為水性凝 月父基質(zhì)。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述任意水性凝膠基質(zhì)的組成成分包括、并優(yōu)選組成為：親水性基 體材料 0· l-40wt%，更優(yōu)選 0· 5-30wt%，更優(yōu)選 5-25wt%，更優(yōu)選 10-20wt% ;
[0017] 交聯(lián)劑 0· 01-2wt%，更優(yōu)選 0· 02-lwt%，更優(yōu)選 0· 05-0. 8wt%，更優(yōu)選 0· 1-0. 6wt%， 更優(yōu)選 〇· 3-0. 5wt% ;
[0018] 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0· 01-4wt%，更優(yōu)選0· 02_2wt%，更優(yōu)選0· 08-1. 5wt%，更優(yōu)選 0· 12-lwt%，更優(yōu)選 0· 3-0. 7wt% ;
[0019] 保濕劑10-60wt%，更優(yōu)選19_50wt%，更優(yōu)選20_50wt%，更優(yōu)選25_42wt%，更優(yōu)選 3〇-38wt% ；
[0020] 透皮促滲劑0· 05_45wt%，更優(yōu)選0· l_30wt%，更優(yōu)選2_25wt%，更優(yōu)選5_20wt%，更 優(yōu)選 l〇_16wt% ;
[0021] 水 10-85wt%，更優(yōu)選 20_80wt%，更優(yōu)選 30_68wt%，更優(yōu)選 38_56wt%，更優(yōu)選 45-50wt%〇
[0022] 所述的親水性基體材料可是親水性高分子材料，其中，親水性高分子材料可以是 選自1)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽、甲基纖維素、乙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等；2)合成高分子材料，如聚乙烯醇、卡波姆、聚丙烯酸、聚 丙烯酸鹽或酯、聚丙烯酸-聚丙烯酸鈉共聚物(如NP-700)、聚丙烯酸-聚丙烯酸鈉共聚物 (如NP-600)、聚丙烯酸-聚丙烯酸鈉共聚物(如NP-800)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚丁烯、羧 乙烯聚合體；3)其它源于生物體的親水性膠體、多糖、多肽或其親水性衍生物，如明膠、阿拉 伯膠、海藻酸鹽、藻酸、藻酸鹽、殼聚糖等，所述親水性高分子材料可以是上述物質(zhì)中的一種 或幾種；所述鹽可以是鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽等。
[0023] 所用的交聯(lián)劑可以是選自氫氧化鋁、氫氧化鈣、甘羥鋁、氯化鋁、氧化鋁、氯化鈣、 檸檬酸鋁、合成硅酸鋁、氨基乙酸二羥鋁、谷氨酸鋁等在內(nèi)的一種或幾種。
[0024] 所用的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑可以是選自酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、依地酸（EDTA)、葡萄糖酸、 或其鹽等在內(nèi)的一種或幾種，所述鹽可以是鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽等，如EDTA二鈉鹽。
[0025] 所用的保濕劑優(yōu)選為多元醇，可以是選自乙二醇、聚乙二醇(如PEG-400、PEG-600、 PEG-800)、甘油、丙二醇、聚丙二醇、D-山梨醇、1，3-丁二醇、己二醇、木糖醇、液體石蠟等在 內(nèi)的一種或幾種。
[0026] 所用的透皮促滲劑可以是選自月桂氮卓酮、薄荷油、桉葉油、尿素、二甲基亞砜、丙 二醇、聚乙烯醇、軟磷脂、磷脂酰甘油、二乙二醇單乙基醚、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、葵二酸 二乙酯、油酸、油醇、己二酸二異丙酯、辛基十二烷醇、芐醇、肉豆蘧酸異丙酯、月桂醇，2-辛 基十二烷醇、乙基2-乙基己酸、鈣巰基乙酸酯、癸甘油單酯、辛酸酯、癸酯、油酸癸酯、角鯊 烷和/或D-檸檬烯等在內(nèi)的一種或幾種。
[0027] 所用的表面活性劑可以是離子型或非離子型表面活性劑，并優(yōu)選為陰離子型表 面活性劑、非離子型表面活性劑中的任意一種或幾種，可以是選自聚山梨酯(如吐溫-80)、 十二烷基硫酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、山梨醇脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯氫化 蓖麻油等在內(nèi)的一種或幾種。
[0028] 此外，所述膏體還可以包括防腐劑、黏著劑、填充劑、抗氧劑、清涼劑中的一種或幾 種。其中：
[0029] 所述防腐劑可以是選自尼泊金類（如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等)、苯甲酸、對(duì)羥基 苯甲酸乙酯、苯扎氯銨等在內(nèi)的一種或幾種。
[0030] 黏著劑可以是選自聚乙烯吡咯烷酮(如PVPK30)、聚丙烯酸等在內(nèi)的一種或兩種。
[0031] 填充劑可以是選自微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、皂土、氧化鋅、二氧化鈦等在內(nèi)的一 種或幾種。
[0032] 抗氧劑可以是選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基 茴香醚、乙二胺四乙酸等在內(nèi)的一種或幾種。
[0033] 清涼劑可以是選自薄荷腦、樟腦、薄荷醇、薄荷油等在內(nèi)的一種或幾種。
[0034] 本發(fā)明的第二個(gè)方面是提供一種吲哚美辛組合物，包括吲哚美辛、克羅米通和 N-甲基吡咯烷酮，克羅米通的重量為吲哚美辛的0. 1-6倍，更優(yōu)選為0. 2-4倍，更優(yōu)選為 〇. 5-3倍，更優(yōu)選為1-2. 5倍，更優(yōu)選為1. 5-2倍；N-甲基吡咯烷酮的重量為吲哚美辛的 1-15倍，更優(yōu)選為1. 5-10倍，更優(yōu)選為1. 5-9倍，更優(yōu)選為2-8倍，更優(yōu)選為3. 5-6倍，更優(yōu) 選為4-5. 2倍。
[0035] 優(yōu)選地，所述吲哚美辛組合物還包括水性凝膠基質(zhì)，其中，吲哚美辛組合物中吲 哚美辛的含量為優(yōu)選為〇. l-3wt% (更優(yōu)選為0. 2-2wt%，更優(yōu)選為0. 2-1. 5wt%，更優(yōu)選為 0. 3-lwt%)，水性凝膠基質(zhì)余量。
[0036] 優(yōu)選地，所述水性凝膠基質(zhì)的組成成分包括：
[0037] 親水性基體材料0. l_40wt%，更優(yōu)選0. 5_30wt%，更優(yōu)選5_25wt%，更優(yōu)選 l〇-20wt% ；
[0038] 交聯(lián)劑 0· 01-2wt%，更優(yōu)選 0· 02-lwt%，更優(yōu)選 0· 05-0. 8wt%，更優(yōu)選 0· 1-0. 6wt%， 更優(yōu)選 〇· 3-0. 5wt% ;
[0039] 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0. 01-4wt%，更優(yōu)選0. 02_2wt%，更優(yōu)選0. 08-1. 5wt%，更優(yōu)選 0· 12-lwt%，更優(yōu)選 0· 3-0. 7wt% ;
[0040] 保濕劑10-60wt%，更優(yōu)選19_50wt%，更優(yōu)選20_50wt%，更優(yōu)選25_42wt%，更優(yōu)選 3〇-38wt% ；
[0041] 透皮促滲劑0· 05_45wt%，更優(yōu)選0· l_30wt%，更優(yōu)選2_25wt%，更優(yōu)選5_20wt%，更 優(yōu)選 l〇_16wt% ;
[0042] 水 10-85wt%，更優(yōu)選 20_80wt%，更優(yōu)選 30_68wt%，更優(yōu)選 38_56wt%，更優(yōu)選 45-50wt%〇
[0043] 所述吲哚美辛組合物還可以包括防腐劑、黏著劑、填充劑、抗氧劑、清涼劑中的一 種或幾種。
[0044] 本發(fā)明第二個(gè)方面所述的親水性基體材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑、透皮促 滲劑、防腐劑、黏著劑、填充劑、抗氧劑、清涼劑等，分別與本發(fā)明第一個(gè)方面所述的親水性 基體材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑、透皮促滲劑、防腐劑、黏著劑、填充劑、抗氧劑、清涼 劑等分別具有相同的含義與重量配比范圍。
[0045] 申請(qǐng)人:發(fā)現(xiàn)：克羅米通和N-甲基吡咯烷酮兩者混合使用時(shí)能夠增加吲哚美辛的 溶解度，但當(dāng)克羅米通用量過大時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間放置會(huì)變色，穩(wěn)定性較差，用量過小，吲哚美辛溶 解性差；N-甲基吡咯烷酮用量過大，穩(wěn)定性差且易產(chǎn)生臭味，用量過少吲哚美辛溶解性差， 透皮性能也就變差。 申請(qǐng)人:經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在克羅米通的用量為吲哚美辛的〇. 1-6倍、優(yōu) 選0. 2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的用量為吲哚美辛的1-15倍、優(yōu)選1. 5-10倍時(shí)，吲哚美辛溶 解完全，并且穩(wěn)定性好，且均勻分散在水性凝膠基質(zhì)中長(zhǎng)期不易結(jié)晶。
[0046] 本發(fā)明提供的吲哚美辛巴布劑以吲哚美辛為活性成分，采用克羅米通和N-甲基 吡咯烷酮的混合溶劑增加吲哚美辛的溶解度，使吲哚美辛溶解完全，并均勻分散在水性凝 膠基質(zhì)中長(zhǎng)期不易結(jié)晶，增加吲哚美辛的透皮吸收性能；加入的透皮促滲劑、保濕劑等保證 了吲哚美辛巴布劑的高含水量及長(zhǎng)時(shí)保濕性，增加藥物的透皮吸收。本發(fā)明提供的哚美辛 巴布劑可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊髓炎、腱鞘炎、肌肉痛、腰疼等各種關(guān) 節(jié)疼痛疾病。

【具體實(shí)施方式】
[0047] 下面參照具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，以更好地理解本發(fā)明。
[0048] 實(shí)施例1
[0049] 本實(shí)施例提供的吲哚美辛巴布劑由背襯、膏體和防黏膜組成，所述膏體的組成成 分包括：
[0050]

【權(quán)利要求】
1. 一種吲哚美辛巴布劑，包括背襯、膏體和防黏膜，其特征在于，所述膏體組成成分包 括吲哚美辛、溶劑和水性凝膠基質(zhì)，經(jīng)巴布劑成型工藝制備成親水性透皮吸收制劑；其中， 膏體中吲哚美辛的含量為〇. l-3wt%，所述溶劑包括克羅米通和N-甲基吡咯烷酮，克羅米通 的重量為吲哚美辛的0. 1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量為吲哚美辛的1-15倍。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛巴布劑，由其特征在于，克羅米通的重量為吲哚美 辛的0. 2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的重量為吲哚美辛的1. 5-10倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的吲哚美辛巴布劑，由其特征在于，所述水性凝膠基質(zhì)的組成 成分包括： 親水性基體材料 0.1-40wt%; 交聯(lián)劑 0.01-2wt%; 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 0.01-4wt%; 保濕劑 10-60wt%： 透皮促滲劑 0.05-45wt%; 水 10-85wt%,.
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛巴布劑，由其特征在于，所述水性凝膠基質(zhì)的組成 成分包括： 親水性基體材料 0.5-30wt%; 交聯(lián)劑 0.02-1wt%； 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 0.02-2wt%; 保濕劑 19-50wt%; 透皮促滲劑 0.1-30wt%; 蒸饋水 20-80wt%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛巴布劑，由其特征在于，所述親水性基體材料選自 纖維素及其衍生物、親水性合成高分子材料、其它源于生物體的親水性膠體、多糖、多肽或 其親水性衍生物、親水性粘土中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛巴布劑，由其特征在于，所述透皮促滲劑為月桂氮 卓酮、薄荷油、桉葉油、尿素、二甲基亞砜、丙二醇、聚乙烯醇、軟磷脂、磷脂酰甘油、二乙二醇 單乙基醚、N-甲基吡咯烷酮、葵二酸二乙酯、油酸、油醇、己二酸二異丙酯、辛基十二烷醇、芐 醇、肉豆蘧酸異丙酯、月桂醇，2-辛基十二烷醇、乙基2-乙基己酸、鈣巰基乙酸酯、癸甘油單 酯、辛酸酯、癸酯、油酸癸酯、角鯊?fù)楹?或D-檸檬烯中的一種或幾種。
7. -種吲哚美辛組合物，其特征在于，包括吲哚美辛、克羅米通和N-甲基吡咯烷酮，克 羅米通的重量為吲哚美辛的0. 1-6倍，N-甲基吡咯烷酮的重量為吲哚美辛的1-15倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的吲哚美辛組合物，其特征在于，克羅米通的重量為吲哚美辛 的0. 2-4倍，N-甲基吡咯烷酮的重量為吲哚美辛的1. 5-10倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的吲哚美辛組合物，其特征在于，還包括水性凝膠基質(zhì)，其 中，吲哚美辛組合物中吲哚美辛的含量為o. l-3wt%，水性凝膠基質(zhì)余量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的吲哚美辛組合物，其特征在于，所述水性凝膠基質(zhì)的組成成 分包括： 親水性基體材料 0.1-40wt%; 交聯(lián)劑 0.01-2wt%; 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 0.01-4wt%; 保濕劑 10-60wt%； 透皮促滲劑 0.05-45wt%; 水 10-85wt%,.
【文檔編號(hào)】A61K47/22GK104367566SQ201310350111
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】龍本威, 湯秀珍, 龔力平, 山內(nèi)仁史, 吉田敏行, 蔡金花 申請(qǐng)人:和心醫(yī)藥科技（上海）有限公司