一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法，屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。解決現(xiàn)有的物理包裹方法載藥量低、藥物突釋和高分子鍵合藥中藥物解離、釋放難以控制、穩(wěn)定性差的問題。所述的藥物分子以物理包裹和化學(xué)鍵合兩種狀態(tài)存在于納米膠束中，物理包裹的藥物是疏水性抗癌藥，物理包裹的藥物在納米膠束藥物中的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為10-30%，包裹效率可達(dá)到90%-100%。所述的載體高分子為聚環(huán)氧乙烷段和化學(xué)鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環(huán)氧乙烷段組成的嵌段共聚物，化學(xué)鍵合有疏水性抗癌藥在嵌段共聚物中的質(zhì)量含量為10-20%。
【專利說明】一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]聚環(huán)氧乙烷是一種在生理?xiàng)l件下可以穩(wěn)定存在的水溶性聚合物，由于它的空間結(jié)構(gòu)可以阻止血漿蛋白的靠近，已廣泛的應(yīng)用于聚合物膠束的親水保護(hù)層，既可防止微粒聚集，又可避免被體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別、吞噬，從而延長藥物在血液循環(huán)中的保留時間，達(dá)到長循環(huán)的目的。
[0003]目前臨床中具有應(yīng)用前景的幾種高分子納米膠束輸送體系對小分子藥物的擔(dān)載大體上有兩種形式:物理包裹和化學(xué)鍵合。物理包裹通常所用的高分子載體為聚乙二醇-聚酯或聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物，聚酯或聚氨基酸作為膠束的核；化學(xué)鍵合所用的載體主要有聚氨基酸和聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺，疏水性藥物鍵合到載體的側(cè)鏈上。兩者都充分利用了納米膠束的優(yōu)勢:1)顯著改善藥物的水溶性；2)對藥物有保護(hù)和緩釋作用，可減少毒副作用；3)改變進(jìn)入細(xì)胞的途徑，降低藥抗；4)由于有一定的顆粒大小，癌變組織對它們有“增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)”，即“EPR效應(yīng)”，藥物顆粒在病變部位相對富集，有利于提高療效、降低全身毒性。但兩者又分別存在著不足之處:物理包裹存在著初期暴釋，藥物擔(dān)載量相對較低；高分子鍵合藥由于藥物通過共價鍵與高分子載體鍵合，顯著提高了藥物在血液中的穩(wěn)定性，不會出現(xiàn)初期暴釋現(xiàn)象，且載藥量得到提高，但鍵合后大部分藥物活性喪失或降低，為了保證在體內(nèi)條件下有效釋放出活性藥物，對高分子載體與藥物的鍵合方式具有較高的要求，增加合成的難度和成本。目前采用的載體高分子往往是兩嵌段或多嵌段的，其中含有一個或多個疏水嵌段，它們除了提供疏水性外，沒有更多的作用，卻占據(jù)了相當(dāng)大的質(zhì)量比例，不利于載藥量的提高，還增加了代謝和排泄的負(fù)擔(dān)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有的物理包裹方法載藥量低、藥物突釋和高分子鍵合藥中藥物解離、釋放難以控制、穩(wěn)定性差的問題，而提供一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物及其制備方法。
[0005]本發(fā)明首先提供一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，所述的藥物分子以物理包裹和化學(xué)鍵合兩種狀態(tài)存在于納米膠束中，物理包裹的藥物是疏水性抗癌藥，物理包裹的藥物在納米膠束藥物中的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為10-30%，所述的載體為聚環(huán)氧乙烷段和化學(xué)鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環(huán)氧乙烷段組成的嵌段共聚物，化學(xué)鍵合有疏水性抗癌藥在嵌段共聚物中的質(zhì)量含量為10-20%，所述的載體的結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的藥物分子以物理包裹和化學(xué)鍵合兩種狀態(tài)存在于納米膠束中，物理包裹的藥物是疏水性抗癌藥，物理包裹的藥物在納米膠束藥物中的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為10-30%，所述的載體為聚環(huán)氧乙烷段和化學(xué)鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環(huán)氧乙烷段組成的嵌段共聚物，化學(xué)鍵合有疏水性抗癌藥在嵌段共聚物中的質(zhì)量含量為10-20%，所述的載體的結(jié)構(gòu)式如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的用于化學(xué)鍵合的疏水性抗癌藥分子選自紫杉醇、多西紫杉醇、巴卡亭IIIUO-脫乙?；涂ㄍI1、喜樹堿、10-羥基喜樹堿或7-乙基-10-羥基喜樹堿中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的用于物理包裹的疏水性抗癌藥選自紫杉醇、多西紫杉醇、巴卡亭II1、喜樹堿、10-羥基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿或者是阿霉素蒽醌類藥物經(jīng)過氨化處理獲得的疏水產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物，其特征在于，所述的阿霉素蒽醌類藥物為阿霉素、吡柔比星、表柔比星或正定霉素。
5.權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，包括:步驟一:將聚環(huán)氧乙烷和烯丙基縮水甘油醚反應(yīng)，得到兩嵌段聚合物A ;步驟二:將含巰基的小分子羧酸與步驟一得到的兩嵌段聚合物A進(jìn)行加成反應(yīng)，得到兩嵌段聚合物B ；步驟三:將用于化學(xué)鍵合的疏水性抗癌藥Drugl與步驟二得到的兩嵌段聚合物B進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到聚環(huán)氧乙烷段和鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環(huán)氧乙烷段組成的嵌段共聚物；步驟四:將用于物理包裹的疏水性抗癌藥和步驟三得到的聚環(huán)氧乙烷段和鍵合有疏水性抗癌藥分子的聚環(huán)氧乙烷段組成的嵌段共聚物配制成有機(jī)溶液，制備得到以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟一的反應(yīng)溫度為20°C _50°C，反應(yīng)時間為12-24小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的聚環(huán)氧乙烷和烯丙基縮水甘油醚的摩爾比為(10?225): (4?30)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的含巰基的小分子羧酸為巰基丙酸或巰基乙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的步驟二的反應(yīng)條件為:用波長為254nm或365nm的紫外燈室溫照射4-10小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種以環(huán)氧乙烷聚合物為載體的納米膠束藥物的制備方法，其特征在于，所述的用于化學(xué)鍵合的疏水性抗癌藥與兩嵌段聚合物B的質(zhì)量百分比為(11 ?24):(76 ?89)。
【文檔編號】A61P35/00GK103432591SQ201310361464
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月19日
【發(fā)明者】景遐斌, 胡秀麗, 鄭勇輝, 謝志剛, 黃宇彬 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所