一種可控降解的鎂基金屬材料的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種可控降解的鎂基金屬材料，該可控降解的鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是納米生物活性玻璃顆粒通過(guò)接枝聚乳酸形成，通過(guò)控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的種類(lèi)及涂覆厚度，可以有效的控制鎂基金屬材料的降解時(shí)間。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種可控降解的鎂基金屬材料

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可控降解的鎂基金屬材料，屬于醫(yī)用生物材料領(lǐng)域，本發(fā)明可控 降解的鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是納 米生物活性玻璃顆粒通過(guò)接枝聚乳酸形成，通過(guò)控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸 的重均分子量以及添加的高分子材料的種類(lèi)及涂覆厚度，可以有效的控制鎂基金屬材料的 降解時(shí)間。

【背景技術(shù)】
[0002] 鎂是人體代謝必需的元素，在人體內(nèi)的含量?jī)H次于鉀、鈉、鈣，骨組織中大約占體 內(nèi)所有鎂的一半。研究認(rèn)為鎂是許多酶的輔助因子，具有穩(wěn)定DNA和RNA結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)鎂通 過(guò)腎臟和腸道保持在0. 7和I. 05mmol/L之間；鎂可刺激新骨生長(zhǎng)，組織相容性好。鎂的主 要缺點(diǎn)是低耐蝕性，在PH(7. 4-7. 6)的生理環(huán)境中，鎂具有很強(qiáng)的還原作用從而在組織充 分愈合前丟失力學(xué)完整性，并產(chǎn)生機(jī)體無(wú)法及時(shí)吸收的氫氣。早期應(yīng)用于人體中的鎂基材 料植入體內(nèi)后產(chǎn)生大量的氣體導(dǎo)致鎂無(wú)法應(yīng)用于人體，所以制備可控降解的鎂基合金，使 鎂降解過(guò)程中產(chǎn)生的氫氣被組織液代謝掉具有非?，F(xiàn)實(shí)的意義。
[0003] 生理環(huán)境下鎂快速腐蝕是作為于骨科植入的最大限制，為此，研究者們通過(guò)各種 方法對(duì)鎂進(jìn)行表面改性，以期得到可控降解的鎂合金材料；也有的研究者在鎂中添加Zn、 Ca等金屬成分，期望能得到加工和降解性能更好的鎂合金材料。
[0004] 生物活性玻璃（BAG)是一種質(zhì)硬、固態(tài)透明的生物活性材料。它由Si02、Na 20、Ca0、 和P2O5等物質(zhì)組成。生物活性玻璃的主要成分是硅酸鹽，植入體內(nèi)后其表面可形成一種高 反應(yīng)性的富硅凝膠層。它具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，其特點(diǎn)是具有迅速的成骨作 用，多數(shù)生物活性玻璃是A類(lèi)生物活性材料，既有骨生成性（osteoproductive)，又有骨引 導(dǎo)（osteoconductive)，與骨和軟組織都有良好的結(jié)合性。因此，BAG被認(rèn)為是可應(yīng)用在修 復(fù)領(lǐng)域的良好生物材料。
[0005] BAG與生理溶液接觸后，其中的Na等離子與溶液中的H+迅速交換，導(dǎo)致局部環(huán)境 pH值升高；SiO2以si (OH) 4的形式溶于溶液中，在界面處形成si-〇H，并在粒子表面形成富 含硅溶膠的凝膠層。該層為鈣磷的沉積提供了場(chǎng)所。開(kāi)始鈣磷層呈無(wú)定形狀態(tài)，隨著厚度和 結(jié)晶尺寸的增加而轉(zhuǎn)變成為羥基磷灰石（HA)晶體，其表面反應(yīng)釋放的可溶性硅、鈣、磷和 鈉離子，可以增強(qiáng)材料界面細(xì)胞的胞內(nèi)和胞外反應(yīng)，促進(jìn)成骨細(xì)胞或其前體的增殖和分化， 調(diào)節(jié)成骨基因的表達(dá)以及生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，因此，BAG具有很強(qiáng)的生物誘導(dǎo)活性，其誘導(dǎo)成 骨的能力優(yōu)于HA。由于BAG表面存在大量的硅羥基，因此可將其作為改性的橋梁，將聚乳酸 分子引入到其表面，從而改善其界面相容性。將改性后的B A G與不同分子量和降解性能 的聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)或及其共聚物（PLGA)、復(fù)合，能夠得到可控降解的力學(xué) 性能優(yōu)異的復(fù)合材料，同時(shí)可以很方便的控制鎂基金屬材料表面的涂層，進(jìn)而有效控制鎂 基金屬材料的降解。
[0006] 常見(jiàn)的醫(yī)用可將解高分子材料有如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚 物（PLGA)、聚己內(nèi)酯和聚二氧環(huán)已酮等，其中聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)及其共聚物 (PLGA)應(yīng)用更為廣泛。其中聚乳酸包括PLLA和TOLA，高分子量的聚乳酸降解緩慢，在體內(nèi) 會(huì)長(zhǎng)期存留，此外聚乳酸內(nèi)固定件體內(nèi)降解后產(chǎn)生的局部酸性環(huán)境，易造成骨組織無(wú)菌性 炎癥，且聚乳酸固定件力學(xué)強(qiáng)度不足，缺乏骨結(jié)合能力。因此，聚乳酸改性以提高其相關(guān)性 能已成為研究熱點(diǎn)，改性的主要目的是為了增強(qiáng)材料的力學(xué)強(qiáng)度、控制其降解速率及中和 降解產(chǎn)物的酸性，使其有更好的生物相容性。
[0007] 金屬鎂和聚乳酸等可降解材料復(fù)合制備醫(yī)用植入材料的研究得到了廣泛的報(bào)道， 我們研究鎂基合金表面涂覆不同厚度的聚乳酸材料，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聚乳酸直接涂覆的厚度與 鎂絲的降解之間沒(méi)有出現(xiàn)線性關(guān)系，其中有一組材料中涂覆后的反而比涂覆薄的，其中的 高純鎂絲降解的更快，可能是聚乳酸涂層越厚，降解過(guò)程中形成的酸性環(huán)境使包覆在內(nèi)部 的鎂降解的速度越快，因此很難制備出可控降解的鎂基合金聚乳酸醫(yī)用材料。
[0008] 為此，我們經(jīng)過(guò)了反復(fù)的研究，將改性生物活性玻璃均勻涂覆在高純鎂的表面，改 性生物活性玻璃不但可降低聚乳酸降解形成的酸性環(huán)境，而且可以通過(guò)控制改性生物活性 玻璃接枝聚乳酸的分子量以及涂層的厚度，可以有效的控制鎂絲的降解時(shí)間；本發(fā)明的改 性生物活性玻璃，還可以作為一種新型成核劑，在可吸收骨科植入材料加工過(guò)程中能提高 聚乳酸材料的結(jié)晶度，從而提高材料的機(jī)械強(qiáng)度。因此本發(fā)明的可控降解可吸收骨科植入 材料具有很好的臨床順應(yīng)性，具有非常廣泛的實(shí)用價(jià)值。
[0009] 本發(fā)明將聚乳酸接枝在生物玻璃上，進(jìn)而涂覆在鎂基金屬材料表面，可以很好的 解決鎂基金屬材料腐蝕速度快的問(wèn)題以及聚乳酸內(nèi)固定件體內(nèi)降解后產(chǎn)生的局部酸性環(huán) 境，造成骨組織無(wú)菌性炎癥的問(wèn)題，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明可控降解的鎂基金屬材料，其中該鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活性 玻璃成分，改性生物活性玻璃成分是納米生物活性玻璃顆粒通過(guò)接枝聚乳酸形成，控制改 性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的種類(lèi)及涂層厚度，可 以控制鎂基金屬材料的降解時(shí)間，其中改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范圍 為：2000-500000,在材料中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為含量范圍為1-70% ;優(yōu)選改性生物活性玻璃成分 中聚乳酸的重均分子量范圍為=5000-10000,在材料中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為含量范圍為1-50%。
[0011] 本發(fā)明可控降解的鎂基金屬材料，其中可吸收高分子材料選自聚乳酸（PLA)、聚羥 基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內(nèi)酯和聚二氧環(huán)已酮中的一種或兩種以上，優(yōu)選聚 乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)中的一種或兩種以上。
[0012] 本發(fā)明可控降解的鎂基金屬材料，該材料的準(zhǔn)備方法如下：
[0013] A、采用文獻(xiàn)公開(kāi)的溶膠凝膠技術(shù)（具體見(jiàn)實(shí)施例）制備富含SiO2的納米生物活 性玻璃顆粒，其中納米生物活性玻璃中SiO2質(zhì)量百分比范圍為35% -60%，其它成分分別 為 Na2CKCaO 與 P2O5，優(yōu)選比例為：Si02-45. 0% ;Na20-24. 5% ;Ca〇-24. 5% ;P205-6. 0% ;
[0014] B、將干燥的納米生物玻璃顆粒放入圓底燒瓶中，分散在無(wú)水甲苯溶液中，在氮?dú)?保護(hù)下加入丙交酯和催化劑辛酸亞錫，開(kāi)環(huán)聚合，反應(yīng)12_48h，反應(yīng)產(chǎn)物用有機(jī)溶劑洗滌多 次，得到接枝聚乳酸的生物玻璃；
[0015] C、將接枝聚乳酸的生物玻璃與高分子材料如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及 其共聚物（PLGA)、聚己內(nèi)酯和聚二氧環(huán)已酮中的一種用溶劑溶解混合均勻制成復(fù)合材料； [0016] D、將鎂基金屬材料表面打磨清洗后，采用文獻(xiàn)公開(kāi)的溶膠-凝膠法將本發(fā)明C步 驟制備的復(fù)合材料均勻噴涂在鎂基金屬材料表面，噴涂的厚度根據(jù)產(chǎn)品的降解要求決定， 揮干溶劑即得本發(fā)明權(quán)利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料；
[0017] E、將本發(fā)明D步驟得到的可控降解的鎂基金屬材料，通過(guò)加入可吸收高分子材料 如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內(nèi)酯和聚二氧環(huán)已酮，采用不 同的模具成型及加工技術(shù)可以制造成腔道支架、骨釘、骨板和骨粒。
[0018] 本發(fā)明制備涂層的方法選擇了溶膠_凝膠法，該方法是將涂層配料制成溶膠，使 之均勻覆蓋于基體的表面，由于溶劑迅速揮發(fā)，配料發(fā)生縮聚反應(yīng)而膠化，再經(jīng)干燥和熱處 理，即可獲得涂層。與等離子噴涂技術(shù)相比，用溶膠-凝膠法制備生物陶瓷薄膜具有以下優(yōu) 點(diǎn)：（1)制備溫度低，從而避免了高溫分解和熱應(yīng)力過(guò)大；(2)雖然溶膠凝膠法的產(chǎn)物可以 是無(wú)定形，也可以是結(jié)晶態(tài)，但由于反應(yīng)在原子、分子水平上進(jìn)行，因此可在最大程度上提 高其化學(xué)各向同性；(3)材料制備過(guò)程易于控制，產(chǎn)物純度高；(4)可以在形態(tài)復(fù)雜的種植 體表面形成均勻的涂層；（5)涂層厚度薄且可以控制，可以形成數(shù)微米厚的涂層，幾乎不改 變?cè)N植體表面形態(tài)，為保證改性生物玻璃不發(fā)生分解，本發(fā)明采用該方法完成噴涂。
[0019] 本發(fā)明可控降解的鎂基金屬材料，包括純鎂及鎂基合金，其中鎂基合金為純鎂中 添加鐵、鈣、鋅、銅和鈷中的一種或多種，純鎂中鎂的含量大于99%，鎂基合金中鎂的純度大 于 95. 0%。
[0020] 本發(fā)明可控降解的鎂基金屬材料，其形狀可以是帶狀、絲狀或粉末狀，根據(jù)實(shí)際需 要其鎂絲直徑或鎂帶的厚度范圍為〇. 1-2. 0mm，鎂粉粒度范圍為80-1000目。
[0021] 本發(fā)明可控降解的鎂基金屬材料，可以制造成腔道支架、骨釘、骨板和骨粒，應(yīng)用 于腔道支撐、骨創(chuàng)傷外科、骨缺損修復(fù)材料、整形美容。
[0022] 本發(fā)明提到的有機(jī)溶劑選自常見(jiàn)可溶解塑料（PVC、PC、PE、ABS、PET、PP)的溶劑， 包括：苯、甲苯、對(duì)二甲苯、三氯苯、丙酮、乙醚、癸烷、十氫化萘、低級(jí)醇、乙酸異戊酯、乙酸甲 酯、乙酸乙酯、丙醇、己烷、苯、四氧化碳、甲醇、苯乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸丁酯、二硫 化碳、低級(jí)醇、環(huán)己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氫呋喃、石油醚、二甲 亞砜、對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、間甲酚、鄰氯酚、硝基苯等，優(yōu)選低毒溶劑，比如：甲苯、對(duì)二甲 苯、癸烷、乙酸異戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、環(huán)己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲 氨基甲酰胺、四氫呋喃、石油醚、二甲亞砜、對(duì)苯二甲酸乙二醇酯中的一種或兩種，更優(yōu)選甲 苯和三氯甲烷。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1是本發(fā)明一較佳實(shí)施例骨板橫截面；
[0024] 圖2是本發(fā)明一較佳實(shí)施例骨釘橫截面；
[0025] 圖3是本發(fā)明一較佳實(shí)施例骨釘縱截面。
[0026] 具體實(shí)施例一：
[0027] 制備富含SiO2的納米生物活性玻璃顆粒
[0028] 取正娃酸乙酯10g、磷酸三乙酯0? 85g、碳酸氫I丐0? 8g、四水硝酸該8. Og,朽1檬 酸〇. 8克分散于圓底燒瓶中的無(wú)水乙醇中，室溫?cái)嚢?h后置于60度密封陳化24h，取出 后轉(zhuǎn)移至干鍋內(nèi)37度干燥24h，再放于馬夫爐中600度煅燒2h，取出后用球磨機(jī)研磨成 40-100nm，即得納米生物活性玻璃5. 8g。
[0029] 具體實(shí)施例二：
[0030] 納米生物活性玻璃顆粒接枝聚乳酸，聚乳酸的重均分子量為15000。
[0031] 取實(shí)施例一中的到的納米生物玻璃顆粒5g，干燥，放入圓底燒瓶中，分散在無(wú)水甲 苯溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入2gL-丙交酯和催化劑辛酸亞錫0. Olg，140度開(kāi)環(huán)聚合，反應(yīng) 12h，反應(yīng)產(chǎn)物用有機(jī)溶劑洗滌多次，得到接枝聚乳酸納米生物活性玻璃顆粒5. 5g。
[0032] 具體實(shí)施例三：
[0033] 納米生物活性玻璃顆粒接枝聚乳酸，聚乳酸重均分子量為50000。
[0034] 按照實(shí)施例一中的方法制得納米生物玻璃顆粒5g，干燥，放入圓底燒瓶中，分散 在無(wú)水甲苯溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入3gL-丙交酯和催化劑辛酸亞錫0. Olg, 140度開(kāi)環(huán) 聚合，反應(yīng)48h，反應(yīng)產(chǎn)物用有機(jī)溶劑洗滌多次，得到接枝聚乳酸納米生物活性玻璃顆粒 6. 3g〇
[0035] 具體實(shí)施例四：
[0036] 將本發(fā)明實(shí)施例三中的到的接枝聚乳酸的生物玻璃，按以下組分進(jìn)行配伍，將配 伍后的材料制成〇. 2_厚的薄膜，剪成寬Icm的條，放置于PH為7. 4的模擬體液中，觀察并 記錄開(kāi)始降解時(shí)間，具體見(jiàn)表2 :
[0037] 表1人類(lèi)血漿與模擬體液中離子濃度

【權(quán)利要求】
1. 一種可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于該鎂基金屬材料表面涂覆有改性生物活 性玻璃成分，其中改性生物活性玻璃成分是納米生物活性玻璃顆粒通過(guò)接枝聚乳酸形成， 控制改性生物活性玻璃成分中接枝聚乳酸的分子量以及添加的高分子材料的種類(lèi)及涂層 厚度，可以控制鎂基金屬材料的降解時(shí)間，其中改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分 子量范圍為：2000-500000,在材料中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為1-70%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料表面的改性生物活性玻璃成分，其 特征在于改性生物活性玻璃成分中聚乳酸的重均分子量范圍為：5000-100000,在材料中的 質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為1-50%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于可吸收高分子材料選 自聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內(nèi)酯和聚二氧環(huán)已酮中的一 種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的可控降解的鎂基金屬材料中的可吸收高分子材料，其特征 在于可吸收高分子材料選自聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)中的一 種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于該材料的制備方法如 下： A、 采用溶膠凝膠技術(shù)制備富含Si02的納米生物活性玻璃顆粒，其中納米生物活性玻璃 中Si02重量百分比范圍為35% -60%，其它成分分別為似20、〇&0與己05 ; B、 將干燥的納米生物玻璃顆粒放入圓底燒瓶中，分散在無(wú)水甲苯溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下加入丙交酯和催化劑辛酸亞錫，開(kāi)環(huán)聚合，反應(yīng)24-48h，反應(yīng)產(chǎn)物用有機(jī)溶劑洗滌多次， 得到接枝聚乳酸的生物玻璃； C、 將接枝聚乳酸的生物玻璃與高分子材料如聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共 聚物（PLGA)、聚己內(nèi)酯和聚二氧環(huán)已酮中的一種用溶劑溶解混合均勻制成復(fù)合材料； D、 將鎂基金屬材料表面打磨清洗后，采用溶膠-凝膠法將本發(fā)明C步驟制備的復(fù)合材 料均勻噴涂在鎂基金屬材料表面，噴涂的厚度取決于產(chǎn)品的降解要求，揮干溶劑即得本發(fā) 明權(quán)利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料； E、 將本發(fā)明D步驟得到的可控降解的鎂基金屬材料，通過(guò)加入可吸收高分子材料如聚 乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、及其共聚物（PLGA)、聚己內(nèi)酯和聚二氧環(huán)已酮，采用不同的 模具成型及加工技術(shù)可以制造成腔道支架、骨釘、骨板和骨粒。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于包括純鎂及鎂基合 金，其中鎂基合金為高純鎂中添加鐵、鈣、鋅、銅和鈷中的一種或多種，純鎂中鎂的含量大于 99%，鎂基合金中鎂的純度大于95. 0%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于形狀可以是帶狀、絲 狀或粉末狀，鎂絲直徑或鎂帶的厚度范圍為〇. 1-2. 0mm，鎂粉粒度范圍為80-1000目。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5中所述的有機(jī)溶劑，其特征在于選自甲苯、對(duì)二甲苯、癸烷、乙酸異 戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、環(huán)己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、 四氫呋喃、石油醚、二甲亞砜、對(duì)苯二甲酸乙二醇酯中的一種或兩種。
9. 根據(jù)權(quán)利1-5所述的可控降解的鎂基金屬材料，其特征在于可以制成腔道支架、骨 釘、骨板和骨粒，應(yīng)用于腔道支撐、骨創(chuàng)傷外科、骨缺損修復(fù)材料、整形美容。
【文檔編號(hào)】A61L27/04GK104415403SQ201310362427
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月20日
【發(fā)明者】張文芳 申請(qǐng)人:蘇州納晶醫(yī)藥技術(shù)有限公司