格列吡嗪滲透泵控釋片及其制備方法
【專利摘要】公開了一種格列吡嗪滲透泵控釋片，其由內(nèi)至外包括：由藥物層和推動層組成的雙層片芯，不溶性半透膜，其在所述藥物層側(cè)具有釋藥孔，以及任選的防潮薄膜衣，其中，基于藥物層總重，藥物層包含格列吡嗪1-30重量%、助懸劑30-95重量%、阻滯劑2-30重量％、粘合劑0-10重量%、著色劑0-2重量%和潤滑劑0-2重量%；基于推動層總重，推動層包含膨脹劑30-80重量%、阻滯劑1-30重量%、著色劑0-2重量%、滲透壓活性物質(zhì)5-40重量%和潤滑劑0-1重量%；半透膜的增重為片芯重的5～20％。本發(fā)明還公開了一種所述格列吡嗪滲透泵控釋片的制備方法，該方法便于生產(chǎn)，產(chǎn)品易于貯存，能更好的達到控制釋放的目的。
【專利說明】格列吡嗪滲透泵控釋片及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種含有活性藥物格列吡嗪的滲透泵控釋片 及其制備方法，該控釋片能夠使藥物以恒定的速率進入胃腸道，使得低溶解性藥物格列吡 嗪能夠以恒定的速度釋藥。

【背景技術】
[0002] 格列吡嗪（Glipizide，化學名：5 -甲基一 N- [2 - [4 一 [[[(環(huán)已氨基)羰基] 氨基]磺酞基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺），為第二代磺酰脲類口服降血糖藥物，主要用 于輕中度非胰島素依賴型糖尿病患者治療。體內(nèi)體外實驗表明，格列吡嗪主要作用機制為 刺激胰腺的P細胞使之分泌胰島素，增強胰島素對靶組織的作用，亦能剌激胰島a細胞使 胰高血糖素分泌分抑制，尚有抑制肝糖原分解，促進肌肉利用和消耗葡萄糖的作用。格列吡 嗪的普通口服制劑在胃腸道內(nèi)吸收迅速而且完全，這樣病人體內(nèi)很快出現(xiàn)一個血藥濃度高 峰，這個突然出現(xiàn)的格列吡嗪血藥濃度高峰而將產(chǎn)生各種不良反應。而口服控釋片劑給藥 方便，一日一次即可平穩(wěn)控制患者血糖濃度，病人的順應性好，不良反應少，因而在臨床上 應用較廣。
[0003] 目前，在國內(nèi)外上市的產(chǎn)品為輝瑞公司的格列吡嗪控釋片，其商品名為："瑞易寧， Glucotrol XL"，是采用ALZA公司的雙層滲透泵技術制成的一種新型控釋片劑，是目前唯一 采用胃腸道治療系統(tǒng)技術制備的新型磺酰脲類降糖藥。其劑型特點表現(xiàn)為：由半透膜包裹， 內(nèi)含格列吡嗪及可吸收水分的無藥理活性成分；藥片在胃腸道吸收水分后膨脹，格列吡嗪 由激光打制的小孔中釋出；以恒定的速率將格列吡嗪釋放到胃腸中，不受胃腸道PH值及運 動的影響，口服2小時以后，開始穩(wěn)定地釋放有效成分格列吡嗪，可維持約8小時，以后釋放 速度漸下降，至服藥后約16小時釋放完畢；釋出的格列吡嗪在胃腸道內(nèi)逐漸吸收，2-3小時 后血中格列吡嗪濃度逐漸增加，6-12小時達到最大濃度，血藥濃度波動小。在腸道內(nèi)逐漸吸 收入血的格列吡嗪清除半衰期約為2. 5-4小時，在服藥后24小時內(nèi)可保持較穩(wěn)定的血藥濃 度，從而避免普通口服制劑必然造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象，極大地提高藥物的安全 性和有效性?？诜盟幦辗?次使全天血藥濃度保持在較穩(wěn)定的范圍。
[0004] 中國發(fā)明專利No. 200610114125. 2 (格列吡嗪控釋片及其制備方法）公開了一種 格列吡嗪控釋片的制備方法，劑量為5mg，使用的是共聚物技術，該種工藝最大的特點是藥 物和輔料形成共聚體，對難溶性藥物有一定的增溶作用，在增溶作用的同時也可能產(chǎn)生一 些不相干的雜質(zhì)，工業(yè)化大生產(chǎn)也會有一定的難度；同時藥物在貯藏過程中會老化，從而影 響藥物的釋放，藥物的穩(wěn)定性受到極大的影響。
[0005] 另外，中國發(fā)明專利申請No. 038032864(用于持續(xù)釋放格列吡嗪的藥物遞送系統(tǒng)） 公開了一種以卡波姆為釋藥載體的凝膠骨架型緩釋片劑，該種凝膠骨架型緩釋片零級釋藥 特征不明顯，且釋藥易受體內(nèi)環(huán)境（pH值、腸胃道蠕動等）的影響。
[0006] 中國發(fā)明專利申請No. 200480016223. 1 (從單室滲透性劑型中格列吡嗪的雙向釋 放）公開了一種以海藻酸鹽為促滲透聚合物的單層滲透泵控釋片劑，該種控釋片制劑為單 層滲透泵控釋片，雖然釋藥亦不受體內(nèi)環(huán)境的影響，但這種單層滲透泵控釋片，易出現(xiàn)釋藥 后期動力不足，釋藥率低。
[0007] 中國發(fā)明專利申請No. 201110065115. X( -種格列吡嗪滲透泵控釋片的制備方 法）采用固體分散體技術，提高格列吡嗪的溶解度，在一定程度上提高了釋藥率，但仍無法 從根本上解決釋藥率偏低的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種含有活性藥物格列吡嗪雙層滲透泵控釋片，該控釋片 能使藥物以控制的速率進入胃腸道，該制劑組成合理，用藥安全，具有和市售樣品一致的效 果，而生產(chǎn)較市售樣品簡單，更適合國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，具有較低的生產(chǎn)成本。
[0009] 本發(fā)明的目的還在于提供了一種所述格列吡嗪滲透泵控釋片的制備方法，該方法 便于生產(chǎn)，產(chǎn)品易于貯存，能更好的達到控制釋放的目的。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的格列吡嗪滲透泵控釋片，該控釋片由內(nèi)至外包括：
[0011] 由藥物層和推動層組成的雙層片芯，
[0012] 不溶性半透膜，其在所述藥物層側(cè)具有釋藥孔，以及
[0013] 任選的防潮薄膜衣，
[0014] 其中，
[0015] 基于藥物層總重，所述藥物層包含格列吡嗪1-30重量％、助懸劑30-95重量％、阻 滯劑2-30重量％、粘合劑0-10重量％、著色劑0-2重量％和潤滑劑0-2重量％，
[0016] 基于推動層總重，所述推動層包含膨脹劑30-80重量％、阻滯劑1-30重量％、著色 劑0-2重量％、滲透壓活性物質(zhì)5-40重量％和潤滑劑0-1重量％，
[0017] 所述半透膜的增重為片芯重的5?20%，
[0018] 所述防潮薄膜衣的增重為片芯重的3?20% ;
[0019] 優(yōu)選地，所述助懸劑占藥物層總重的60-90重量％，所述阻滯劑占藥物層總重的 5-20重量％，所述粘合劑占藥物層總重的0-5重量％ ;所述滲透壓活性物質(zhì)占推動層總重的 10-35重量％，更進一步優(yōu)選為15-28重量％，所述膨脹劑占推動層總重的45-75重量％，更 進一步優(yōu)選為55-70重量％，所述阻滯劑占推動層總重的2?20重量％，更進一步優(yōu)選為 2?15重量％。
[0020] 在本發(fā)明中，所述藥物層中的助懸劑選自阿拉伯膠、果膠、海藻酸、海藻酸鈉、海藻 酸鉀、海藻酸鈣、黃原膠、糊精、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉和 聚氧乙烯中的一種或多種，優(yōu)選選自海藻酸鈉、海藻酸、阿拉伯膠和黃原膠的一種或多種， 更進一步優(yōu)選為海藻酸鈉。
[0021] 上述格列吡嗪滲透泵控釋制劑采用海藻酸鈉、果膠、黃原膠等為助懸劑作為含藥 層主要輔料，能克服傳統(tǒng)以PEO為主要功能性輔料的滲透泵控釋制劑對溫度相對較為敏感 的缺點。
[0022] 在本發(fā)明中，所述藥物層中的粘合劑選自淀粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維 素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃芪膠、聚乙二醇和糊精中的一種或多 種。
[0023] 本發(fā)明中，所述藥物層中的阻滯劑選自羥丙甲纖維素（HPMC)、瓜耳豆膠、巴西棕櫚 蠟和卡波姆中一種或多種，優(yōu)選為羥丙甲纖維素。
[0024] 在本發(fā)明中，所述推動層中的膨脹劑為水不溶性聚合物成份，其在水中不溶解但 具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后體積迅速膨脹，從而對藥物的釋放產(chǎn)生推動力，所 述膨脹劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲 基纖維素鈣和聚氧乙烯中的一種或多種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素或其組合，當其 為組合時，羧甲基淀粉鈉與羥丙甲基纖維素的重量比為1-20 ;優(yōu)選為1-5 ;所述膨脹劑最優(yōu) 選是羧甲基淀粉鈉。
[0025] 在本發(fā)明中，所述推動層中滲透壓活性物質(zhì)為鹽類、酸類和/或糖類，鹽類可以是 氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉和/或硫酸鎂，酸類可以是抗壞血酸和/或酒石酸， 糖類可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。優(yōu)選的滲透壓活性物質(zhì)是鹽類，最 優(yōu)選是氯化鈉。
[0026] 在本發(fā)明中，所述推動層中的阻滯劑選自羥丙甲纖維素、瓜耳豆膠、巴西棕櫚蠟和 卡波姆中一種或多種。優(yōu)選為羥丙甲纖維素。
[0027] 在本發(fā)明中，所述的潤滑劑可以是本領域中常用的潤滑劑，例如可以是選自滑石 粉、二氧化硅和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述著色劑可以是本領域中常用著色劑中的任 何一種或多種的混合物，例如可以是選自天然植物色素、無機氧化物(例如紅氧化鐵、黃氧 化鐵、紫氧化鐵、黑氧化鐵）和檸檬黃中的一種或多種。
[0028] 本發(fā)明中，所述推動層和含藥層之間的重量比例可為1 :0. 2?5,優(yōu)選為1 :0. 5? 3〇
[0029] 本發(fā)明的格列吡嗪控釋片的片芯外部還包以半透性材料的薄膜，該半透膜可通過 胃腸道中的液體，從而使片芯中的輔料形成混懸液和形成推動力，推動藥物格列吡嗪對外 恒速釋放。該半透膜包含高分子材料和非必須的增塑劑和/或制孔劑，所述高分子材料選 自醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素和聚 乙烯中的一種或多種，優(yōu)選醋酸纖維素、乙基纖維素或其組合；所述增塑劑選自聚乙二醇、 乙二醇、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰 苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸正辛酯、枸櫞酸二乙酯、枸櫞酸三丁酯、油酸乙酯、甘油二乙酸 酯、甘油三乙酸酯、甘油單乙酸酯和油酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為選自聚乙二醇、鄰苯 二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯和鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或多種；所述致孔劑選自 聚乙二醇、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙二醇；包衣增重控制在片芯 重的5-20%。
[0030] 在制備所述半透性包衣膜時，所用溶劑選自丙酮、異丙醇、水、氯仿、乙醇和甲醇中 的一種或多種，本發(fā)明優(yōu)選丙酮。
[0031] 在本發(fā)明格列吡嗪滲透泵控釋片中，在其半透膜上至少有一個通道孔連接藥物 層和外部使藥物能夠釋放出，該孔通常采用激光從外部打通到藥物層，孔的大小能夠影響 藥物的釋放速率，孔的直徑一般為0. 2-1. 5mm，優(yōu)選0. 4-1. 1mm，更優(yōu)選0. 5-0. 9mm，最優(yōu)選 0? 6-0. 8mm〇
[0032] 為使本發(fā)明格列吡嗪控釋片能夠防潮，且外觀優(yōu)美，本發(fā)明進一步的還可選擇市 售常規(guī)的薄膜衣材料，對打孔后的格列吡嗪控釋片再包一層保護衣膜。
[0033] 本發(fā)明的控釋片中無論藥物層還是推動層還可含有其它組分，例如起持續(xù)釋放作 用的親水性物質(zhì)、稀釋劑和溶劑。這類親水性物質(zhì)可以是丙烯酸類聚合物、丙烯酸類共聚 物、羥丙甲纖維素和同類物中的一種或多種的混合物。藥物層還可能含有滲透壓活性物質(zhì) 中的一種或多種的混合物，例如氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。
[0034] 本發(fā)明還提供了一種制備所述格列吡嗪控釋片的方法，其中包括：
[0035] 1)藥物層制粒：首先將處方量的藥物層除潤滑劑之外的各成分過100目篩，將藥 物和輔料混合均勻，再用濃度不低于50%的乙醇水溶液制軟材，20目篩制濕顆粒，40-60°C 干燥4小時以上，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，即得；
[0036] 2)推動層制粒：首先將處方量的推動層除潤滑劑之外的各成分過100目篩，混合 均勻，再用濃度不低于50%的乙醇溶液制軟材，20目篩制濕顆粒，40-60°C干燥4小時以上， 整粒，加入潤滑劑，混合均勻，即得；
[0037] 3)壓制片芯：將藥物層和推動層中的一層壓制成型，然后加入另外一層，壓制成 雙層片；
[0038] 4)包半透膜衣：在片芯外包以半透性材料的薄膜衣至預定增重，干燥，優(yōu)選是在 45°C下干燥24小時；
[0039] 5)打孔：在鄰近藥物層的一面用激光打至少一個具有適當直徑的釋藥小孔，例如 孔徑為0. 2-1. 5_，優(yōu)選0. 4-1. 1_，優(yōu)選0. 5-0. 9,更優(yōu)選0. 6-0. 8mm ;以及任選地
[0040] 6)包防潮薄膜衣：干燥，在45°C下干燥24小時。
[0041] 包防潮衣膜的目的是可以改善制劑的外觀，同時提供顏色標識。
[0042] 在上述方法中，乙醇的濃度為50-100vol%，優(yōu)選60-100vol%，更優(yōu)選70_98vol%。
[0043] 在上述藥物層中的輔料還包括硬酯酸鎂、著色劑、滲透促進劑和/或微粉硅膠；推 動層中的輔料還可包括稀釋劑、著色劑和/或助流劑，該輔料均可以與其他輔料一樣同時 過篩、混合。
[0044] 上述半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶劑可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和 異丙醇中的一種或多種的混合物，優(yōu)選是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是將醋酸纖維素（或 其他纖維素衍生物）和/或鄰苯二甲酸二乙醋或聚乙二醇溶解到丙酮中，再經(jīng)包衣機包衣。
[0045] 采用現(xiàn)有的片芯輔料制備的格列吡嗪雙層滲透泵控釋片較之上市品種擁有以下 優(yōu)點：1)采用本發(fā)明要求的輔料來制備控釋片具有方法簡單，便于工業(yè)化大生產(chǎn)，較現(xiàn)有 的產(chǎn)品生產(chǎn)成本較低，且具有和市售產(chǎn)品一致的治療效果；2)采用現(xiàn)有的工藝和輔料生產(chǎn) 的格列吡嗪控釋片較市售樣品具有更好的熱穩(wěn)定性，且不起毛邊，便于包衣控制，因而不需 要特殊的生產(chǎn)條件和貯存條件，制備的藥物穩(wěn)定性好，能夠達到更好的控釋目的；3)滲透 泵制劑的固有的優(yōu)點是胃腸道蠕動的個體差異很小，幾乎可以忽略，而使用本發(fā)明的工藝 及輔料來代替PEO能進一步增強滲透泵制劑的優(yōu)點。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0046] 圖1為本發(fā)明實施例3的格列吡嗪滲透泵控釋片與市售"瑞易寧"在0. 5%十二烷 基硫酸鈉的鹽酸溶液（pH=l. 2)中的累積釋放曲線；
[0047] 圖2為本發(fā)明實施例3的格列吡嗪滲透泵控釋片與市售"瑞易寧"在0. 5%十二烷 基硫酸鈉的醋酸-醋酸鈉緩沖液（pH=4. 5)中的累積釋放曲線；
[0048] 圖3為本發(fā)明實施例3的格列吡嗪滲透泵控釋片與市售"瑞易寧"在pH=7. 4磷酸 鹽緩沖液中的累積釋放曲線。
[0049] 圖4為本發(fā)明實施例1的格列吡嗪滲透泵控釋片于60°C放置10天后在pH=7. 4磷 酸鹽緩沖液中6片的累積釋放曲線。
[0050] 圖5為市售"瑞易寧"于60°C放置10天后在在pH=7. 4磷酸鹽緩沖液中6片的累 積釋放曲線。
[0051] 圖6為本發(fā)明試驗例3中Beagle犬灌服受試制劑和參比制劑后的平均血藥濃 度-時間曲線圖。

【具體實施方式】
[0052] 以下結(jié)合實施例詳細說明了本發(fā)明，但是，下面所提供的實施例只是為了說明本 發(fā)明，并不是對本發(fā)明的限制。
[0053] 實施例1
[0054] 處方如下：
[0055] (1)藥物層（每片）：
[0056]

【權(quán)利要求】
1. 一種格列吡嗪滲透泵控釋片，該控釋片由內(nèi)至外包括： 由藥物層和推動層組成的雙層片芯， 不溶性半透膜，其在所述藥物層側(cè)具有釋藥孔，以及 任選的防潮薄膜衣， 其中， 基于藥物層總重，所述藥物層包含格列吡嗪1-30重量％、助懸劑30-95重量％、阻滯劑 2-30重量％、粘合劑0-10重量％、著色劑0-2重量％和潤滑劑0-2重量％， 基于推動層總重，所述推動層包含膨脹劑30-80重量％、阻滯劑1-30重量％、著色劑0-2 重量％、滲透壓活性物質(zhì)5-40重量％和潤滑劑0-1重量％， 所述半透膜的增重為片芯重的5?20%， 所述防潮薄膜衣的增重為片芯重的3?20%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述助懸劑占藥物層總重的 60-90重量％，所述阻滯劑占藥物層總重的5-20重量％，所述粘合劑占藥物層總重的0-5重 量％ ;所述滲透壓活性物質(zhì)占推動層總重的10-35重量％，更進一步優(yōu)選為15-28重量％，所 述膨脹劑占推動層總重的45-75重量％，更進一步優(yōu)選為55-70重量％，所述阻滯劑占推動 層總重的2?20重量％，更進一步優(yōu)選為2?15重量％。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述藥物層中的助懸劑選 自阿拉伯膠、果膠、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣、黃原膠、糊精、聚維酮、甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，優(yōu)選選自海藻酸鈉、海藻酸、阿拉 伯膠和黃原膠的一種或多種，更進一步優(yōu)選為海藻酸鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述藥物層中的阻滯劑 選自羥丙甲纖維素（HPMC)、瓜耳豆膠、巴西棕櫚蠟和卡波姆中一種或多種，優(yōu)選為羥丙甲纖 維素；所述藥物層中的粘合劑選自淀粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、西黃芪膠、聚乙二醇和糊精中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述膨脹劑選自羧甲基淀 粉鈉、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈣和聚氧乙烯 中的一種或多種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素或其組合，當其為組合時，羧甲基淀粉 鈉與羥丙甲基纖維素的重量比為1-20,優(yōu)選為1-5,所述膨脹劑最優(yōu)選是羧甲基淀粉鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述推動層中滲透壓活 性物質(zhì)為鹽類、酸類和/或糖類，鹽類可以是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉和/或 硫酸鎂，酸類可以是抗壞血酸和/或酒石酸，糖類可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和 /或蔗糖，優(yōu)選的滲透壓活性物質(zhì)是鹽類，最優(yōu)選是氯化鈉。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述推動層中的阻滯劑選 自羥丙甲纖維素、瓜耳豆膠、巴西棕櫚蠟和卡波姆中一種或多種，優(yōu)選為羥丙甲纖維素。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述推動層和含藥層之間 的重量比例為1 :〇. 2?5,優(yōu)選為1 :0. 5?3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的格列吡嗪滲透泵控釋片，其中，所述釋藥孔的直徑為 0. 2-1. 5mm,優(yōu)選 0. 4-1. 1mm,更優(yōu)選 0. 5-0. 9mm，最優(yōu)選 0. 6-0. 8mm。
10. -種制備權(quán)利要求1-9中任一項所述的格列吡嗪控釋片的方法，該方法包括： 1) 藥物層制粒； 2) 推動層制粒； 3) 壓制片芯； 4) 包半透膜衣； 5) 打孔；以及任選地 6) 包防潮薄膜衣。
【文檔編號】A61K47/36GK104414992SQ201310370345
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月22日
【發(fā)明者】吳宗好 申請人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司