Sglt2抑制劑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及化合物(1～25)和含有這些化合物的藥用組合物的醫(yī)療用途，特別是作為SGLT2抑制劑的用途。
【專利說明】SGLT2抑制劑及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及25個化合物及含有這些化合物的，藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為2型Na+-葡萄糖協(xié)作轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病的發(fā)病率逐年升高，目前，世界上大約有2.85億糖尿病患者，占世界人口的6.4%，預(yù)計(jì)到2030年，這一數(shù)字將達(dá)到4.38億。糖尿病是由于人體內(nèi)胰島素抵抗及分泌缺陷而引起的以血糖升高為特征的代謝病，主要分為I型(TlDM)和II型(T2DM)。前者是由于胰島β_細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的胰島素(胰島素絕對缺乏)所致，多發(fā)生于青少年；后者是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗(胰島素相對缺乏)所致，多見于中、老年人。糖尿病患者中，約有90%-95%屬于T2DM，故成為藥物研發(fā)的主要類型。T2DM治療的局限性在于大多治療藥物均存在明顯的不良反應(yīng)，例如二甲雙胍會引起明顯的胃腸道反應(yīng)，導(dǎo)致腹瀉、惡心、乳酸中毒等；磺脲類藥物和胰島素會引起低血糖和體重增加；噻唑烷二酮類也會引起體重增加和水腫現(xiàn)象；新發(fā)現(xiàn)的藥物如腸降血糖素類似物會引起惡心、嘔吐、腹瀉。另外，即使幾種口服降血糖藥聯(lián)合應(yīng)用也很難達(dá)到有效控制血糖的目的。因此，急需開發(fā)一種基于新機(jī)制的抗T2DM的藥物以克服上述缺點(diǎn)，SGLT2抑制劑的發(fā)現(xiàn)正可以彌補(bǔ)以上的一些缺點(diǎn)。
[0003]腎臟在機(jī)體糖代謝方面發(fā)揮著非常重要的作用。40%的糖異生源于腎臟，其不僅參與葡萄糖的吸收與釋放，還參與濾過，重吸收及排泄等過程。研究顯示糖尿病患者腎葡萄糖的生成量是正常人的3倍。健康人腎臟能重吸收血漿中99%以上的葡萄糖，每天大約有ISOg血漿葡萄糖經(jīng)腎臟濾過，又在近曲小管處重吸收回血漿。
[0004]在體內(nèi)，細(xì)胞膜由脂質(zhì)組成，極性葡萄糖分子不能自由的滲透。因此，葡萄糖要通過細(xì)胞膜需要膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助。在腸道和腎臟內(nèi)主要存在兩大類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一類是易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(gl ucose transporters, GLUTs)或SLC2A基因家族,是非能量依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體，將葡萄糖分子從高濃度向低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)。GLUTs家族包含13個成員，每一個均具有底物特異性，具有不同的動力學(xué)性質(zhì)及組織分布，通過異化擴(kuò)散將葡萄糖從上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到血液。其中，GLUTl是非胰島素依賴的葡萄糖運(yùn)載體，在許多組織中表達(dá)，包括紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，GLUT4是肌肉和脂肪組織中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖重吸收運(yùn)載體。另一類是Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent glucose co-transporters, SGLTs)或SLC5A基因家族，該蛋白在細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶泵作用下逆Na+濃度梯度主動轉(zhuǎn)運(yùn)N+-葡萄糖。
[0005]在健康人中，通過腎臟的99%血糖被過濾重吸收，不到1%的血糖通過尿液排出體外。這種重吸收過程主要通過SLC5A基因家族中的兩個成員進(jìn)行調(diào)節(jié)=SGLTl和SGLT2。SGLTl是由664個氨基酸組成，其多膚鏈骨架跨膜14次，形成14個α -螺旋即跨膜區(qū)。SGLTl是一種高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)因子，以鈉離子與葡萄糖偶聯(lián)比為2: I的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖，在腸、心臟、腎中表達(dá)。SGLT2是由672個氨基酸組成，通過計(jì)算和預(yù)測，其多膚鏈骨架也是跨膜14次，形成14個α-螺旋即跨膜區(qū)，與SGLTl具有很高的同源性，兩者的氨基酸序列同一性(identity)為59%，SGLT2是一種低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)因子，以鈉離子與葡萄糖偶聯(lián)比為1:1的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，主要表達(dá)在腎臟。研究表明，在腎臟中，SGLTl分布較少，主要在近小管末端S3節(jié)段表達(dá)，完成腎濾液中10%的葡萄糖重吸收，而SGLT2主要分布在近小管SI節(jié)段，腎濾液中90%的葡萄糖重吸收是由SGLT2完成的。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)SGLTl發(fā)生基因變異，可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的腹瀉。相比之下，SGLT2發(fā)生基因變異，可導(dǎo)致每天140g的腎糖排出，而且沒有明顯的副作用。所以，選擇性的抑制SGLT2，阻止葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖的排除，減少血糖水平，有助于血糖的正?；?。因此，通過抑制SGLT活性，進(jìn)而特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，已經(jīng)成為尋找潛在抗糖尿病藥的新靶點(diǎn)。
[0006]目前，許多公司都開展了針對SGLT2的抑制劑研究，對SGLT的分子生物學(xué)功能的研究文獻(xiàn)日益增多，相關(guān)專利也不斷出現(xiàn)。Bristl-Myers Squibb、AstraZeneca、Johnson&Johnson、Mitsubishi Tanabe Pharma、Astellas 和 Roche 等公司均開發(fā)出了自己的SGLT2抑制劑，其中Dapagliflozin已在歐洲上市，Canagliflozin也在2013年I月通過了美國FDA審批，研究SGLT2選擇性抑制劑成為當(dāng)前熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明應(yīng)用同源模建及分子動力學(xué)模擬構(gòu)建了 SGLT2蛋白模型，通過分子對接研究抑制劑與SGLT2的相互作用模式，結(jié)合已建立的Docking模型以及相似性搜索，對含140萬個化合物的小分子庫進(jìn)行虛擬篩選，依據(jù)ADME預(yù)測及經(jīng)驗(yàn)原則，從命中化合物中選擇目標(biāo)化合物，經(jīng)體外細(xì)胞活性篩選，獲得了 25個結(jié)構(gòu)新穎的SGLT2抑制劑。
[0008]本發(fā)明的目的在于，提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽及其藥用組合物的醫(yī)療用途，尤其是在預(yù)防、延緩或治療SGLT2參與或不參與介導(dǎo)的疾病，特別是治療糖尿病中的用途。
[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)`明提供具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.化合物I-化合物25(結(jié)構(gòu)與編號如下)或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與SGLT2抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
2.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求1的用途，其中與SGLT2抑制劑有關(guān)的疾病是糖尿病。
4.權(quán)利要求1的用途，其中藥學(xué)上可接受的鹽是化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯 基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成鹽。
【文檔編號】A61K31/443GK103446170SQ201310373005
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月22日
【發(fā)明者】徐金星, 陸濤 申請人:中國藥科大學(xué)