一種腸胃外給藥制劑在制備用于治療mds藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種腸胃外給藥制劑在制備用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的應(yīng)用，所述制劑是通過本發(fā)明的方法從通關(guān)藤中提取的。本發(fā)明的腸胃外給藥制劑能夠明顯調(diào)節(jié)骨髓增生狀態(tài)、改善骨髓病態(tài)造血，增加脾臟指數(shù)以及提升外周血象，用于治療骨髓增生異常綜合征。
【專利說明】一種腸胃外給藥制劑在制備用于治療MDS藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種從通關(guān)藤提取的腸胃外給藥制劑的新用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 通關(guān)藤是蘿蘑科牛奶菜屬植物，又名通光散、下奶藤等。主要產(chǎn)地為云南，始載于 蘭茂著《滇南草本》，其中稱："奶漿藤又名通光藤，莖心有白奶漿流出，味苦澀，性寒。主治通 乳、利尿、清火"。通關(guān)藤含有多種留體酯苷、生物堿、有機(jī)酸、多糖、樹脂及色素等化學(xué)成分。 已報道其具有清熱解毒，止咳平喘，通利行乳等作用。另外，通關(guān)藤具有很好的抗癌活性， 其提取物消癌平制劑是目前臨床常用的抗腫瘤藥物，可單獨或聯(lián)合化療、放療治療肺癌、胃 癌、食管癌、肝癌等多種腫瘤，改善患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量。不過，不同工藝的通關(guān)藤 提取物中活性成分種類及含量有較大差異，導(dǎo)致藥效迥異。
[0003] 骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndrome, MDS)是一種造血干/祖細(xì)胞 的惡性克隆增殖性疾病，是長期積累的多重突變作用于造血干/祖細(xì)胞，形成的異?？寺?逐步替代正常造血的結(jié)果。大約50%的患者可以檢出染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，異常克隆 細(xì)胞可部分或全部取代正常細(xì)胞，因而臨床表現(xiàn)以骨髓病態(tài)造血，同時或先后累及紅系、粒 系、巨核系任一系或一系以上，從而引起外周血細(xì)胞減少，并由此導(dǎo)致貧血、出血和嚴(yán)重的 感染為其重要特征。
[0004] 鑒于MDS獨特的生物學(xué)特征及臨床表現(xiàn)特點，國際工作組認(rèn)為，治療MDS的兩大目 標(biāo)是減少因貧血、白細(xì)胞少、血小板低導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥與提高患者的生存質(zhì)量。并未奢望 經(jīng)治療后外周血細(xì)胞和骨髓造血功能的明顯改善及緩解治愈。當(dāng)前唯一可以治愈MDS的有 效手段是造血干細(xì)胞移植，但在臨床實際中，MDS患者多是中老年人群，大多患者不適宜造 血干細(xì)胞移植。因此，對于低?；颊叨嘣诘却幕A(chǔ)上，利用藥物來刺激正常殘存造血干/ 祖細(xì)胞生長，試圖提高患者外周血象；對于高危人群設(shè)法清除過度增殖的惡性克隆。
[0005] 近年來，針對MDS發(fā)病機(jī)制也試圖應(yīng)用一些新的藥物，如DNA甲基化抑制劑、細(xì)胞 凋亡抑制劑、克隆抑制劑以及血管新生抑制劑等，試圖給MDS患者帶來新的希望，但均沒有 使MDS的預(yù)后出現(xiàn)根本性的改變。依據(jù)歐美國家調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MDS初診后7年存活只有6%。 國內(nèi)雖然對MDS治療也進(jìn)行了有益的探索，但并沒有出現(xiàn)令人驚喜的發(fā)現(xiàn)?？梢哉J(rèn)為，到目 前為止國內(nèi)外尚無安全、有效西醫(yī)治療方法使MDS臨床療效有所提高。
[0006] 因此，研究中醫(yī)藥物治療MDS具有非常重要的臨床現(xiàn)實意義。目前，還未見通關(guān)藤 提取液用于治療MDS的報導(dǎo)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供從通關(guān)藤提取的腸胃外給藥制劑用于預(yù)防和/或治療骨髓 增生異常綜合征的應(yīng)用及其制藥應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的是提供從通關(guān)藤提取的腸胃外給藥制劑預(yù)防和/或治療骨 髓增生異常綜合征的方法。
[0009] 針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0010] 一方面，本發(fā)明提供一種腸胃外給藥制劑在制備用于預(yù)防和/或治療骨髓增生異 常綜合征的藥物中的應(yīng)用，其中所述制劑是通過以下方法制備的：
[0011] (1)浸膏提?。簩⑼P(guān)藤加水煎煮2?4次，過濾煎液，濃縮濾液，加濃縮液體積 8?10倍量的80?90%乙醇，在0?KTC下放置20?28小時，過濾，濃縮濾液，加濃縮液 體積8?10倍量的80?100%乙醇，在-15°C?4°C放置45?50小時，過濾，濾液除去乙 醇，靜置，過濾，濃縮濾液，得到浸膏；
[0012] (2)制成制劑：將獲得的浸膏加水和藥用輔料，調(diào)節(jié)pH值，攪勻，精濾，灌封，滅菌。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，浸膏提取過程中煎煮3次，每次煎煮加水量為通關(guān)藤原藥材 重量的6?10倍，煎煮時間為0.8?1.5小時。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，在浸膏提取過程中濾液濃縮至密度為1.0?I. l(g/ml)。在 浸骨提取過程中，優(yōu)選在_1〇?〇°C下放置45?50小時。
[0015] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，在浸膏提取后進(jìn)行制劑工藝時，首先采用超濾除去浸膏中的 雜質(zhì)和熱原。
[0016] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的腸胃外給藥制劑的pH值為5. 0?7. 0,優(yōu)選5. 5?6. 5,更 優(yōu)選為5. 5?6. 0。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，加入的藥用輔料為0. 2%?0. 4%體積的聚山梨酯80。 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，加入的藥用輔料為葡萄糖和〇. 2%?0. 4%體積的聚山梨酯 80,制成葡萄糖注射液的形式。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，加入的藥用輔料為氯化鈉和 0. 2%?0. 4%體積的聚山梨酯80,制成氯化鈉注射液的形式。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的制備方法，需對加水煎煮時間和加乙醇放置時間進(jìn)行控制。在浸膏 提取過程中提取時間過長，澄明度會降低，而加入乙醇后放置時間過長，總酚酸和總固體的 量會降低。同時，溫度對總酚酸有很大影響，溫度過高會破壞總酚酸。
[0019] 優(yōu)選地，在浸膏提取后采用超濾方式進(jìn)行過濾，優(yōu)選使用截留分子量8000? 100000 (Da)的超濾膜，更優(yōu)選使用截留分子量20000 (Da)?100000 (Da)的超濾膜，最優(yōu) 選使用截留分子量30000 (Da)?80000 (Da)的超濾膜進(jìn)行精濾。
[0020] 在優(yōu)選的實施方案中，所述腸胃外給藥制劑是通過以下方法制備的：
[0021] (1)浸膏提?。簩⑼P(guān)藤加水煎煮3次，每次煎煮加水量為通關(guān)藤原藥材重量的 6?10倍，每次煎煮時間為0. 8?1. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為I. 0?1. 1， 放冷，加濃縮液體積8?10倍量的80?90%乙醇，在0?KTC下放置20?28小時，過濾， 濃縮濾液至密度為I. 〇?1. 1，加濃縮液體積8?10倍量的80?100%乙醇，在-15°C?4°C 放置45?50小時，過濾，濾液除去乙醇，靜置，過濾，濃縮濾液至密度為I. 0?1. 1，得到浸 膏；
[0022] (2)制成制劑：將獲得的浸膏加水稀釋，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5. 5?6. 0， 加水，攪拌均勻，經(jīng)截留分子量30000 (Da)?80000 (Da)的超濾膜過濾，灌裝，滅菌。
[0023] 在優(yōu)選的實施方案中，所述腸胃外給藥制劑是通過以下方法制備的：
[0024] (1)浸膏提?。簩⑼P(guān)藤加水煎煮3次，每次煎煮加水量為通關(guān)藤原藥材重量的 6?10倍，每次煎煮時間為0. 8?1. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為I. 0?1. 1， 放冷，加濃縮液體積8?10倍量的80?90%乙醇，在0?KTC下放置20?28小時，過濾， 濃縮濾液至密度為I. O?I. I，加濃縮液體積8?10倍量的80?100%乙醇，在-15°c?4°C 放置45?50小時，過濾，濾液除去乙醇，靜置，過濾，濃縮濾液至密度為1.0?1. 1，得到浸 膏；
[0025] (2)制成制劑：將獲得的浸膏加水稀釋，加聚山梨酯80,攪拌，用氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)pH值至5. 5?6.0,加水，攪拌均勻，經(jīng)截留分子量30000 (Da)?80000 (Da)的超濾膜 過濾，灌裝，滅菌。
[0026] 另一方面，本發(fā)明提供從通關(guān)藤提取的本發(fā)明的腸胃外給藥制劑預(yù)防和/或治療 骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括給予需要其的個體有效量的本發(fā)明的腸胃外給 藥制劑。
[0027] 盡管現(xiàn)有技術(shù)已知消癌平注射液具有很好的治療腫瘤的作用，但是其對骨髓增 生異常綜合征是否有效以及能否單獨用于預(yù)防和/或治療骨髓增生異常綜合征還未見報 道。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過腸胃外單獨給藥本發(fā)明的制劑，在大鼠中，每日給藥量為 I. 06ml/kg則可產(chǎn)生明顯的治療效果，而每日給藥量為2. 13ml/kg時，效果更加顯著。折算 成在人中的劑量，每日給藥量相應(yīng)地為0. 17ml/kg以及0. 34ml/kg。進(jìn)一步得出，在人中的 每日給藥總劑量為約12ml以及24ml。
[0028] 因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，給予需要其的人患者消癌平注射液每日劑量為 10?100ml。在一個優(yōu)選的實施方案中，給予需要其的人患者消癌平注射液每日劑量為 10?60ml。在另一個優(yōu)選的實施方案中，給予需要其的人患者消癌平注射液每日劑量為 10?40ml。在再一個優(yōu)選的實施方案中，給予需要其的人患者消癌平注射液每日劑量為 10 ?30ml 〇
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，所述消癌平注射液的單位劑型為IOml?40ml，更優(yōu)選為 IOml?30ml，最優(yōu)選為IOml?20ml。
[0030] 在一個實施方案中，所述消癌平注射液的單位劑型為10ml。在另一個實施方案中， 所述消癌平注射液的單位劑型為15ml。
[0031] 本發(fā)明的用于治療MDS的腸胃外給藥制劑的劑型可以是注射液、輸液、粉針劑等。
[0032] 在本文中，所述腸胃外給藥包括靜脈注射、靜脈輸注、肌內(nèi)注射、腹腔內(nèi)給藥、皮下 給藥、皮內(nèi)給藥等。
[0033] 本發(fā)明的腸胃外給藥制劑可以單獨用于預(yù)防和/或治療骨髓異常增生綜合征，也 可以與其他常規(guī)用于MDS的藥物聯(lián)合使用。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的腸胃外給藥制劑具有較好的治療MDS作用，可單獨給 藥，服用量小，毒副作用減小，具有較好的藥物安全性和有效性。

【具體實施方式】
[0035] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)闡述，但本發(fā)明不限于這些實施例。本文 中使用的試劑和原料均為商購所得，通關(guān)藤原藥材由云南圣和植物藥業(yè)有限公司提供。
[0036] 實施例1
[0037] 本實施例為本發(fā)明的注射用制劑的制備。所述制備方法具體如下：
[0038] 取通關(guān)藤1000g，加水煎煮3次，每次加水量為通關(guān)藤重量的8倍，煎煮時間依次 為1. 5小時、1小時、0. 8小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1. 02 (約400ml)，放冷，力口 85%乙醇8倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，在4°C放置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮 至密度為1. 03 (約300ml)，濾過，加乙醇8倍量（與濾過液的體積比），攪勻，在4°C放置48 小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，在4°C放置48小時，濾過，濾液濃縮至密度為1. 03 (約 200ml)，即得浸膏。在獲得的浸膏中加入注射用水，稀釋至800ml，加3ml聚山梨酯80,攪拌， 用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5. 5,加注射用水至1000ml，攪拌均勻，經(jīng)分子量30000Da 的超濾膜過濾，灌裝，滅菌（IKTC 30分鐘)，得到注射用制劑。可將所述制劑分裝成IOml/ 瓶、15ml/瓶或20ml/瓶。
[0039] 實施例2
[0040] 本實施例為本發(fā)明的注射用制劑的制備。所述制備方法具體如下：
[0041] 通關(guān)藤IOOOg加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、10倍，煎煮時 間依次為1小時、1小時、1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1. 02 (約400ml)，放冷， 加80%乙醇10倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4°C放置28小時，濾過，濾液濃縮至密度為 1. 03 (約300ml)，濾過，加8倍量乙醇（與過濾液的體積比），攪勻，-8°C放置50h，濾過，濾 液濃縮至無醇味，4°C放置50小時，濾過，濾液濃縮至密度為1. 03 (約200ml)，即得浸膏。將 浸膏超濾，加入注射用水稀釋至800ml，加3ml聚山梨酯80,攪拌，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié) pH值至6. 0,加注射用水至IOOOml，攪拌均勻，經(jīng)分子量30000Da的超濾膜過濾，灌裝，滅菌 (IKTC 30分鐘)，得到注射用制劑?？蓪⑺鲋苿┓盅b成IOml/瓶、15ml/瓶或20ml/瓶。
[0042] 實施例3
[0043] 本實施例為本發(fā)明的注射用制劑的制備。所述制備方法具體如下：
[0044] 取通關(guān)藤1000g，加水煎煮3次，每次加水量為通關(guān)藤重量的8倍，煎煮時間依次 為1. 5小時、1小時、0. 8小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1. 03 (約400ml)，放冷，力口 85%乙醇8倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，在4°C放置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮 至密度為1. 04 (約300ml)，濾過，加乙醇8倍量（與濾過液的體積比），攪勻，在4°C放置48 小時，濾過，濾液回收乙醇至無醇味，在4°C放置48小時，濾過，濾液濃縮至密度為1. 02 (約 200ml)，即得浸膏。在以上獲得的浸膏中加入注射用水，稀釋至800ml，用10%氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)PH值至5. 5,加注射用水至IOOOml，攪拌均勻，經(jīng)分子量30000Da的超濾膜過濾，灌裝， 滅菌（IKTC 30分鐘)，得到注射用制劑?？蓪⑺鲋苿┓盅b成IOml/瓶、15ml/瓶或20ml/ 瓶的制劑規(guī)格。
[0045] 實施例4
[0046] 本實施例為本發(fā)明的注射用制劑的制備。所述制備方法具體如下：
[0047] 取通關(guān)藤1000g，加水煎煮3次，加水量依次為通關(guān)藤重量的10倍、8倍、6倍， 煎煮時間依次為1.5小時、1小時、0.8小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.03(約 400ml)，放冷，加85%乙醇8倍量（與濃縮液的體積比），攪勻，4°C放置24小時，濾過，濾液 濃縮至密度為1. 04 (約300ml)，濾過，加8倍量乙醇（與過濾液的體積比），攪勻，在-15°C 放置48小時，濾過，濾液濃縮至無醇味，4°C放置48小時，濾過，濾液濃縮至密度為1. 02 (約 200ml)，即得浸膏。將以上獲得的浸膏超濾，加注射用水至800mL，攪拌均勻，用10%氫氧化 鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值6. 0,補(bǔ)加注射用水至1000ml，攪拌均勻，經(jīng)分子量30000Da的超濾膜 過濾，灌裝，滅菌，得到注射用制劑?？蓪⑺鲋苿┓盅b成IOml/瓶、15ml/瓶或20ml/瓶的 制劑規(guī)格。
[0048] 實驗例
[0049] 本實驗例測試本發(fā)明的制劑對MDS大鼠的作用。使用根據(jù)實施例1制備的本 發(fā)明的制劑，即消癌平注射液(南京圣和藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20025868) 進(jìn)行實驗。中藥對照品為益血生膠囊(珠海金仁藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn) 字Z19983056)，陽性對照品為維甲酸片（山東良福制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 H20083494)。
[0050] 1 ?材料
[0051] 1.1 動物
[0052] 出生后30天SD大鼠，雌雄各半，共84只。由第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供。動 物合格證號：NO :0022216 ;許可證號：SCXK-(軍）2007-007 ;飼養(yǎng)管理：室溫20 - 24°C，相 對濕度40% - 70%，光照8小時/日，排風(fēng)扇通風(fēng)2次/日，每次1小時，早古分籠常規(guī)飼養(yǎng)， 水（自來水）自由攝取，飼料為實驗動物全價營養(yǎng)飼料。實驗前適應(yīng)性觀察5天后開始實驗。
[0053] 1. 2 試劑
[0054] 1.2. 1誘變劑：二甲基苯蒽（DMBA)溶于橄欖油或食用芝麻油，濃度42. 4? 45. 7mg/ml，應(yīng)用時加乳化劑配制成5%或7. 5%的懸液使用。
[0055] 1. 2. 2血清：無支原體新生牛血清，質(zhì)量級別：超級，裝量：200ml，來源：出生2h內(nèi) 的健康新生牛，最終過濾孔徑：〇. I U m，生產(chǎn)批號：100701，生產(chǎn)單位：浙江天杭生物科技有 限公司。
[0056] 1. 3 儀器
[0057] 電子天平：型號：BS210S，精確度：0. lmg，北京賽多利斯天平廠。顯微鏡：型號：奧 林巴斯中國BX41，北京泰頤和醫(yī)療器械有限公司提供。BM細(xì)胞軟件：M99-M，北京國聯(lián)在線 醫(yī)療技術(shù)有限公司提供。
[0058] 2?方法
[0059] 2. 1 造模
[0060] 參照馮寶章等的大鼠MDS造模方法[6]，除對照組外，分別在實驗第7、14、21、28天 按35mg/kg劑量從大鼠尾靜脈注射溶于食用芝麻油的二甲基苯蒽（DMBA)建立骨髓增生異 常綜合征動物模型。從第2次注射DMBA后（即實驗第14天)，給予蒸餾水與消癌平注射液 大、中、小劑量和對照藥品，1次/d，連續(xù)19次。
[0061] 2. 2?分組
[0062] 將84只SD大鼠飼養(yǎng)5天后，隨機(jī)分為空白組、模型組，西藥對照組、中藥對照組以 及消癌平大、中、小三個劑量組?？瞻捉M、模型組按照12ml/kg給予生理鹽水；西藥組(維甲 酸）按45mg/m2灌胃；中藥組(益血生）按0. 8g/kg灌胃；消癌平注射液組肌肉注射劑量分別 為 2.13ml/kg (大劑量)、1.06ml/kg (中劑量)、0.532ml/kg (小劑量)。
[0063] 2. 3?觀察指標(biāo)
[0064] 2. 3. 1 -般狀態(tài)：實驗過程中觀察大鼠的精神活動狀況，出血情況，皮毛光澤度， 飲食飲水量，體重變化情況。
[0065] 2. 3. 2外周血象：實驗結(jié)束后，尾靜脈取血檢測模型動物外周血血小板（PLT)、紅 細(xì)胞（RBC)、白細(xì)胞（WBC)、血紅蛋白（Hgb)。
[0066] 2. 3. 3骨髓增生程度：取股骨，用鑷子將骨髓擠出，予少量小牛血清混勻，制備骨 髓涂片，瑞氏染液染色，觀察骨髓增生情況及油鏡下觀察骨髓增生情況。骨髓增生情況分級 判定標(biāo)準(zhǔn)如下：①4分：骨髓細(xì)胞極多(骨髓增生極度活躍）：每視野中有核細(xì)胞占全部細(xì)胞 (包括無核紅細(xì)胞）的50%以上或有核細(xì)胞超過100個。②3分：骨髓細(xì)胞增多（骨髓增生 明顯活躍）：每視野中有核細(xì)胞占全部細(xì)胞(包括無核紅細(xì)胞）的10%以上或有核細(xì)胞50? 100個。③2分：骨髓細(xì)胞正常(骨髓增生活躍):每視野中有核細(xì)胞占全部細(xì)胞(包括無核紅 細(xì)胞）的1?10%或有核細(xì)胞占10?50個。④1分：骨髓細(xì)胞減少(骨髓增生減低）:每視 野中有核細(xì)胞占全部細(xì)胞(包括無核紅細(xì)胞）的1%以下或有核細(xì)胞低于10個。⑤〇分：骨 髓細(xì)胞極少(骨髓增生極度減低):每視野中有核細(xì)胞占全部細(xì)胞(包括無核紅細(xì)胞）的〇. 5% 以下或有核細(xì)胞低于5個以下。
[0067] 2. 3. 4骨髓病態(tài)造血：MDS大鼠的骨髓病態(tài)細(xì)胞形態(tài)主要包括：紅細(xì)胞巨幼樣變， 多核紅細(xì)胞，粒細(xì)胞核老漿嫩發(fā)育不平衡，粒細(xì)胞顆粒細(xì)小呈泥沙樣，粒細(xì)胞巨幼樣變，粒 細(xì)胞分葉過多等。骨髓細(xì)胞病態(tài)造血分級標(biāo)準(zhǔn)如下：①5分：含有5種或以上病態(tài)細(xì)胞形態(tài) 者記為5分。②4分：含有4種病態(tài)細(xì)胞形態(tài)者記為4分。③3分：含有3種病態(tài)細(xì)胞形態(tài) 者記為3分。④2分：含有2種病態(tài)細(xì)胞形態(tài)者記為2分。⑤1分：含有1種病態(tài)細(xì)胞形態(tài) 者記為1分。
[0068] 0分：不含有病態(tài)細(xì)胞。
[0069] 2. 4統(tǒng)計方法
[0070] 外周血白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞、血紅蛋白采用excel進(jìn)行統(tǒng)計分析；骨髓增生情 況、骨髓病態(tài)細(xì)胞形態(tài)采用SPSS16. Ofor windows軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。
[0071] 3?結(jié)果
[0072] 3. 1對外周血象的影響
[0073] 各組MDS模型動物外周血WBC、RBC、Hgb、PLT檢測結(jié)果見表1。
[0074] 表1各組MDS大鼠外周血象影響（無±^)
[0075]

【權(quán)利要求】
1. 一種腸胃外給藥制劑在制備用于預(yù)防和/或治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的 應(yīng)用，其中所述制劑是通過以下方法制備的： (1) 浸膏提取：將通關(guān)藤加水煎煮2?4次，過濾煎液，濃縮濾液，加濃縮液體積8? 10倍量的80?90%乙醇，在0?10°C下放置20?28小時，過濾，濃縮濾液，加濃縮液體積 8?10倍量的80?100%乙醇，在-15°C?4°C放置45?50小時，過濾，濾液除去乙醇，靜 置，過濾，濃縮濾液，得到浸膏； (2) 制成制劑：將獲得的浸膏加水和藥用輔料，調(diào)節(jié)pH值，攪勻，精濾，灌封，滅菌。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述腸胃外給藥制劑是通過以下方法制備的： (1) 浸膏提?。簩⑼P(guān)藤加水煎煮3次，每次煎煮加水量為通關(guān)藤原藥材重量的6?10 倍，每次煎煮時間為〇. 8?1. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1. 0?1. 1，放冷， 加濃縮液體積8?10倍量的80?90%乙醇，在0?10°C下放置20?28小時，過濾，濃縮 濾液至密度為1. 〇?1. 1，加濃縮液體積8?10倍量的80?100%乙醇，在-15°C?4°C放 置45?50小時，過濾，濾液除去乙醇，靜置，過濾，濃縮濾液至密度為1. 0?1. 1，得到浸膏； (2) 制成制劑：將獲得的浸膏加水稀釋，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5. 5?6. 0,加水， 攪拌均勻，經(jīng)超濾膜精濾，灌裝，滅菌。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述腸胃外給藥制劑是通過如下方法制備的： (1) 浸膏提?。簩⑼P(guān)藤加水煎煮3次，每次煎煮加水量為通關(guān)藤原藥材重量的6?10 倍，每次煎煮時間為〇. 8?1. 5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1. 0?1. 1，放冷， 加濃縮液體積8?10倍量的80?90%乙醇，在0?10°C下放置20?28小時，過濾，濃縮 濾液至密度為1. 〇?1. 1，加濃縮液體積8?10倍量的80?100%乙醇，在-15°C?4°C放 置45?50小時，過濾，濾液除去乙醇，靜置，過濾，濃縮濾液至密度為1. 0?1. 1，得到浸膏； (2) 制成制劑：將獲得的浸膏加水稀釋，加聚山梨酯80,攪拌，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 值至5. 5?6. 0,加水，攪拌均勻，經(jīng)超濾膜精濾，灌裝，滅菌。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項的應(yīng)用，其中將得到的浸膏使用截留分子量8000? lOOOOODa的超濾膜，優(yōu)選使用截留分子量20000?lOOOOODa的超濾膜，更優(yōu)選使用截留分 子量30000?80000Da的超濾膜進(jìn)行精濾。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項的應(yīng)用，其中所述腸胃外給藥制劑為注射液、輸液或粉 針劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項的應(yīng)用，其中所述腸胃外給藥制劑配制為單獨給藥制 劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項的應(yīng)用，其中所述腸胃外給藥制劑為經(jīng)靜脈注射、靜脈 輸注、肌內(nèi)注射、腹腔內(nèi)給藥、皮下給藥或皮內(nèi)給藥途徑給藥的制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項的應(yīng)用，其中所述腸胃外給藥制劑為消癌平注射液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述消癌平注射液的單位劑型為10ml?40ml，優(yōu)選單 位劑型為l〇ml?30ml，更優(yōu)選單位劑型為10ml?20ml。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述消癌平注射液的人日給藥劑量為10ml?60ml， 優(yōu)選日給藥劑量為l〇ml?40ml，更優(yōu)選日給藥劑量為10ml?30ml。
【文檔編號】A61P35/00GK104415073SQ201310379086
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月27日
【發(fā)明者】陳信義, 侯麗, 宋延平, 馬薇, 武苗, 王沖 申請人:南京圣和藥業(yè)股份有限公司