一種穩(wěn)定的利馬前列素藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含利馬前列素的藥物組合物，包含下述成分：利馬前列素阿法環(huán)糊精包合物、凍干穩(wěn)定劑和凍干支架劑，以及稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明還提供了該組合物的制備方法。本發(fā)明解決了凍干品粉碎后細(xì)粉多、流動(dòng)性差、可壓性差，從而導(dǎo)致成品抵抗硬物壓入其表面的能力差（表現(xiàn)為硬度?。?，受到震動(dòng)或摩擦之后容易引起脆片、頂裂、破裂等（表現(xiàn)為脆碎度大）問(wèn)題。而且本發(fā)明顯著改善了凍干粉的引濕性，降低了制備過(guò)程中對(duì)環(huán)境濕度的苛刻要求，使成品利馬前列素片在脫包裝狀態(tài)穩(wěn)定性顯著優(yōu)于市售產(chǎn)品，同時(shí)在不含干燥劑包裝條件下穩(wěn)定性仍能與市售產(chǎn)品保持一致。
【專利說(shuō)明】一種穩(wěn)定的利馬前列素藥物組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，更具體地講涉及一種利馬前列素的組合物及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 利馬前列素為前列腺素E1 (Prostaglandin E1,簡(jiǎn)稱PGE1)的衍生物，臨床主要用于 改善血栓閉塞性脈管炎引起的潰瘍、疼痛、冷感等各種缺血性癥狀，以及改善后天性腰椎管 狹窄癥（SLR試驗(yàn)正常、呈雙側(cè)性間歇性跛行的患者）引起的主觀癥狀（下肢疼痛、下肢麻 木）和步行能力。
[0003] 傳統(tǒng)的PGE1在胃腸道易被分解代謝，不能口服給藥；利馬前列素阿法環(huán)糊精包合 物是PGE1衍生物利馬前列素與阿法環(huán)糊精（a -cyclodextrin)組成的包合物。包合后的利 馬前列素阿法環(huán)糊精的溶解性和安全性均明顯改善，可用于口服給藥，提高了臨床適應(yīng)性。
[0004] 然而，該物質(zhì)吸濕性強(qiáng)，穩(wěn)定性極差，對(duì)光照、濕度和溫度均極為敏感，因此采用常 規(guī)的片劑制備工藝需嚴(yán)格控制產(chǎn)品的水分、環(huán)境的濕度和溫度，并注意嚴(yán)格避光，從而對(duì)生 產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制及產(chǎn)品的包裝提出了極高的要求。
[0005] 日本專利（特開2005-139085)公開了利馬前列素顆粒劑及其制備方法，通過(guò)加 入水溶性高分子物質(zhì)來(lái)制備。韓國(guó)公開專利KR20080099562采用固體分散體技術(shù)提高其 穩(wěn)定性。中國(guó)專利CN102755295提供了一種穩(wěn)定性提高的利馬前列素藥劑組合物，主要 以microcellac或者cellactose為載體，與利馬前列素阿法環(huán)糊精包合物制備成干顆粒、 再壓片的制備方法。相比上述方法，原研Ono Pharmaceutical co. ltd.申請(qǐng)的日本專利 JP2005314413A將利馬前列素阿法環(huán)糊精包合物與凍干穩(wěn)定劑（葡聚糖類）采用冷凍干燥 技術(shù)，制備成凍干粉后再進(jìn)行壓片的工藝對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的改善空間更大，因?yàn)槔鋬龈稍锛?術(shù)可在極低溫度下實(shí)現(xiàn)主藥與穩(wěn)定劑的混合，降低主藥的降解。
[0006] 然而，通過(guò)冷凍干燥技術(shù)雖然可解決利馬前列素的熱穩(wěn)定性問(wèn)題，但是利馬前列 素對(duì)濕度也很敏感，且凍干后得到凍干粉由于疏松多孔的結(jié)構(gòu)引濕性更強(qiáng)，需嚴(yán)格控制后 續(xù)生產(chǎn)過(guò)程的環(huán)境濕度和包裝材料的透水性。此外，凍干后粉碎得到的凍干粉通常細(xì)粉多、 流動(dòng)性差、可壓性差，導(dǎo)致成品抵抗硬物壓入其表面的能力差（表現(xiàn)為硬度小），受到震動(dòng) 或摩擦之后容易引起脆片、頂裂、破裂等（表現(xiàn)為脆碎度大），給產(chǎn)品的質(zhì)量帶來(lái)一定負(fù)面 影響。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決利馬前列素的穩(wěn)定性問(wèn)題，提高產(chǎn)品質(zhì)量，本發(fā)明提供了一種利馬前列 素的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明制備得到的凍干粉有優(yōu)良的抗吸濕性、流動(dòng)性好，不 需要苛刻的生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)條件，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的組合物穩(wěn)定性好， 具有優(yōu)良的抗吸濕性，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良。
[0008] 本發(fā)明的目的旨在提供一種含利馬前列素的藥物組合物及其制備方法，采用冷凍 干燥法解決其溫敏性問(wèn)題的同時(shí)，重點(diǎn)解決凍干粉由于多孔性結(jié)構(gòu)導(dǎo)致引濕性增強(qiáng)的問(wèn) 題，降低成品對(duì)包材的苛刻要求；此外，還需改善凍干粉的流動(dòng)性，提高產(chǎn)品的硬度，降低產(chǎn) 品的脆碎度，保證終產(chǎn)品具有優(yōu)良的質(zhì)量屬性。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：
[0010] 一種包含利馬前列素的藥物組合物，其組分包括利馬前列素阿法環(huán)糊精包合物、 凍干穩(wěn)定劑、凍干支架劑，以及稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑；其中，所述凍干穩(wěn)定劑選 自氫化蓖麻油或者二氧化硅中的一種或兩種；各組分按重量百分比計(jì)為：
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種含利馬前列素的藥物組合物，其組分包括利馬前列素阿法環(huán)糊精包合物、凍干 穩(wěn)定劑、凍干支架劑，以及稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑；其中，所述凍干穩(wěn)定劑選自氫 化蓖麻油或者二氧化硅中的一種或兩種；各組分按重量百分比計(jì)為： 利馬前列素阿法環(huán)糊精包合物 0. 05、. 5% 凍干穩(wěn)定劑 0. 05?5% 凍干支架劑 1~25% 稀釋劑 20?90% 崩解劑 5?30% 粘合劑 2?30% 潤(rùn)滑劑 0? 1?2. 0%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述凍干支架劑選自乳糖、山梨醇、海藻 糖、蔗糖、右旋糖酐、糊精、殼聚糖中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述稀釋劑選自乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀 粉、微晶纖維素中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、 交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述粘合劑選自預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維 素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂 中的一種或幾種。
7. -種制備權(quán)利要求1所述藥物組合物的方法，該方法包括：將利馬前列素阿法環(huán)糊 精包合物、凍干穩(wěn)定劑和凍干支架劑制成凍干粉后，再與稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑 混合，壓片，即得所述藥物組合物；其中，所述凍干穩(wěn)定劑選自氫化蓖麻油、二氧化硅中的一 種或兩種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述藥物組合物的制備方法，包括下述步驟： (1) 稱取處方量的凍干支架劑、凍干穩(wěn)定劑和利馬前列素阿法環(huán)糊精包合物，用水 或叔丁醇-水系統(tǒng)溶解或分散，冷凍干燥，制得凍干塊狀物；其中所述叔丁醇-水系統(tǒng)中 叔丁醇與水的體積比為1:1~1〇〇 ;上述冷凍干燥的預(yù)凍溫度為-45~-20°C，一次干燥溫度 為-2(T〇°C，二次干燥溫度為(T30°C ; (2) 將步驟（1)得到的凍干塊狀物粉碎、過(guò)篩后，得到凍干粉； (3) 將步驟（2)得到的凍干粉與處方量的稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑混合后，得到 混合粉； (4) 將步驟（3)所得的混合粉壓片，即得所述組合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述藥物組合物的制備方法，其中所述叔丁醇與水的體積比為 1:4?30。
【文檔編號(hào)】A61P9/14GK104414984SQ201310386273
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】段瑞玲, 熊迎新, 唐曉歡, 王小霞 申請(qǐng)人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司