氘代富馬酸衍生物在治療多發(fā)性硬化癥中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及選自以下組中的氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預防多發(fā)性硬化癥的藥物中的應用：2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸二烷基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸氫單烷基酯、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單烷基酯鹽、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺鹽、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸二酰胺、2,3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單烷基酯單酰胺、及這些化合物的混合物。這些應用是基于下述發(fā)現，即氘代富馬酸衍生物能激活細胞中Nrf2細胞通路。
【專利說明】氘代富馬酸衍生物在治療多發(fā)性硬化癥中的應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預防多發(fā)性硬化癥的藥物中的 應用。

【背景技術】
[0002] 富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯及其鹽已經成功地用于治療銀屑病較長的時 間。該應用已經記載在許多專利中，參見，例如，DE2530372、DE2621214或EP-B-0312697。
[0003] 另外，已經記載有富馬酸單酯和二酯在治療免疫性疾病例如多發(fā)性關節(jié)炎或多發(fā) 性硬化癥中的應用（參見DE19721099.6和DE19853487.6)以及在移植藥物中的應用（參 見 DE19853487. 6 和 DE19839566. 3)。而且，從 DE10101307. 8 和 DE10000577. 2 中可以知道 富馬酸單酯和二酯在治療NF K B-介導的疾病以及治療線粒體病和/或作為NF K B抑制劑 的應用。所有提及的出版物描述了富馬酸單酯和二酯，其任選地以某種鹽的形式存在。
[0004] 另外，從DE10133004. 0可以知道富馬酸單酰胺和二酰胺在治療所述適應癥中的 應用。這些酰胺時有氨基酸形成，且優(yōu)選地有特定肽形成。最后，從DE10217314. 1可知富 馬酸寡聚物和它們在治療所述疾病中的應用。
[0005] 多發(fā)性硬化癥是以中樞神經系統(tǒng)白質脫髓鞘病變?yōu)樘攸c，遺傳易感個體與環(huán)境因 素作用發(fā)生的自身免疫性疾病，是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經系統(tǒng)疾病?？梢?各種癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協(xié)調與講話困難、嚴重的疲勞、認知障 礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴重的可以導致活動性障礙和殘疾。世界范圍內有2, 500, 000 人患有多發(fā)性硬化癥，平均發(fā)病年齡一般在20至40歲，女性發(fā)病人數兩倍于男性。從 US8399514可知富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯及其鹽已經成功地用于治療多發(fā)性硬化 癥。
[0006] 研究證明，激活核因子E2相關因子2 (Nrf2)細胞通路是治療多發(fā)性硬化癥的有效 手段之一。Nrf2是負責一系列重要抗氧化酶表達的轉錄因子。提高Nrf2的含量，可以升高 其下游基因的表達，包括抗氧化酶醌氧化還原酶I (NQOl)，調節(jié)細胞應激反應，起到保護神 經的作用。
[0007] 氘是自然界存在的氫同位素。氘無毒、無放射性、對人體安全。碳-氘鍵比碳-氫 鍵穩(wěn)定，因此，在分子中將氫換為氘，可能穩(wěn)定藥物分子中的代謝位點，延長藥物半衰期，同 時不影響藥理活性。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供另一種治療多發(fā)性硬化癥的藥物。本發(fā)明的另一個目的 是在原有藥物的基礎上引入氘代技術，提供一種藥物代謝穩(wěn)定，藥效相當的治療多發(fā)性硬 化癥的藥物。
[0009] 通過氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預防多發(fā)性硬化癥的藥物中的應用，達 到了本發(fā)明的目的。


【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明涉及選自以下組中的氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預防多發(fā)性硬 化癥的藥物中的應用：2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸二烷基酯、2, 3-二氘-或 2-氣-或3-氣-富馬酸氫單燒基酯、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸單燒基酯鹽、 2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺、2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單 酰胺鹽、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸二酰胺、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富 馬酸單烷基酯單酰胺、及這些化合物的混合物。
[0011] 本發(fā)明涉及上述氣代富馬酸衍生物在激活Nrf2細胞通路中的應用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0012] 圖1所示為2-氘富馬酸二甲酯（d-DMF)和2, 3-二氘富馬酸二甲酯（d，d-DMF)在 給定濃度下升高細胞中Nrf2和NQOl蛋白含量。

【具體實施方式】
[0013] 本發(fā)明總體上涉及氘代富馬酸衍生物在制備用于治療或預防多發(fā)性硬化癥的藥 物中的應用。這些應用是基于下述發(fā)現，即氣代富馬酸衍生物能激活細胞中Nrf2細胞通 路。如上所述，激活Nrf2細胞通路是治療多發(fā)性硬化癥的有效手段之一。Nrf2是負責一系 列重要抗氧化酶表達的轉錄因子。提高Nrf2的含量，可以升高其下游基因的表達，包括抗 氧化酶醌氧化還原酶I (NQOl)，調節(jié)細胞應激反應，起到保護神經的作用。
[0014] 要根據本發(fā)明使用的氘代富馬酸衍生物可以是選自以下組中的一種或多種： 2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸二燒基酯、2, 3-二氣-或2-氣-或3-氣-富馬酸 氫單烷基酯、生理學可接受的陽離子、尤其是堿金屬或堿土金屬陽離子或過渡金屬陽離子 例如 Li+、Na+、K+、NH4+、Mg2+、Ca 2+、Fe2+、Mn2+ 以及 Zn2+ 的 2, 3-二氘-或 2-氘-或 3-氘-富馬 酸單烷基酯鹽、2, 3-二氘-或2-氘-或3-氘-富馬酸單酰胺和2, 3-二氘-或2-氘-或 3_氘-富馬酸二酰胺和它們的鹽。
[0015] 在一個優(yōu)選的實施方案中，氘代富馬酸衍生物選自游離酸或其鹽以及它們的混合 物形式的任選地被取代的2, 3-二氘富馬酸二烷基酯和2, 3-二氘富馬酸單烷基酯。
[0016] 在該情況下，特別優(yōu)選的是式（I)氘代富馬酸二烷基酯的應用，
[0017]

【權利要求】
1. 選自w下組中的気代富馬酸衍生物在制備用于治療或預防多發(fā)性硬化癥的藥物中 的應用。
2. 根據權利要求1的應用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種式I的気代富 馬酸二焼基醋
其中 X代表氨或気，且至少一個X為気， R1和R2可W相同或不同，且獨立地代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的 焼基或〔5_2。芳基，且其中所述的基團可W任選地被團素、輕基、Ci_i4焼氧基、Ci_4焼基、 硝基或氯基取代。
3. 根據權利要求1的應用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種式II的気代富 馬酸單焼基醋
其中 X代表氨或気，且至少一個X為気， R1代表直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的、飽和的或不飽和的焼基或Cg_2。芳基，且其中所述 的集團可W任選地被團素、輕基、Ci_i4焼氧基、Ci_4焼基、硝基或氯基取代， A代表氨，或者選自Li\ Na\ K\ Mg"、Ca"、化"、化"、W及Mn"的堿金屬或堿±金屬陽 離子或生理學可接受的過渡金屬陽離子， n等于1或2,且與A的價數對應。
4. 根據權利要求1的應用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種式（I)和（II) 的化合物W及其混合物。
5. 根據權利要求4的應用，其中所述気代富馬酸衍生物選自W下組中：2, 3-二気-富 馬酸二甲醋、2-気-富馬酸二甲醋、2, 3-二気-富馬酸二己醋、2-気-富馬酸二己醋、 2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸甲己醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸氨 甲醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸氨己醋、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富 馬酸甲醋巧鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋巧鹽、2, 3-二気-或2-気-或 3-気-富馬酸甲醋鎮(zhèn)鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋鎮(zhèn)鹽、2, 3-二気-或 2-気-或3-気-富馬酸甲醋鋒鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋鋒鹽、2, 3-二 気-或2-気-或3-気-富馬酸甲醋鐵鹽、2, 3-二気-或2-気-或3-気-富馬酸己醋鐵 鹽W及其混合物。

6. 根據權利要求1的應用，其中所述気代富馬酸衍生物選自一種或多種通式III的気 代富馬酸醜胺
其中 X代表氨或気，且至少一個X為気， Ra代表ORs或通過醜胺鍵結合的D-或k氨基酸集團-NH-CHR4-COOH，其中Rs是氨、直 鏈的或支鏈的、任選地被取代的焼基、苯基或Ce_i。芳焼基，且R4是天然的或合成的氨基 酸的側鏈；且 化代表通過醜胺鍵結合的D-或k氨基酸集團-NH-CHR廣C00H，其中咕是可W與R4相 同或不同的天然的或合成的氨基酸的側鏈，或代表通過醜胺鍵結合的具有2-100個可W相 同或不同的氨基酸的膚集團。
7. 根據權利要求6的應用，其中所述天然的或合成的氨基酸的側鏈選自W下組中的側 鏈：：Ala、Val、Leu、lie、Trp、Phe、Met、Tyr、Thr、Cys、Asn、Gin、Asp、Glu、Lys、Arg、His、 瓜氨酸、Hey、Hse、Hyp、Hyl、Orn、Sar 和 Me-Gly。
8. 根據權利要求6的應用，其中所述天然的或合成的氨基酸的側鏈選自W下組中的側 鏈；617、413、￥31、116、1^611和]\16-617。
9. 根據權利要求6的應化其中Ra是基團-ORs，且化是k氨基酸基團-NH-CHR廣C00H 或膚基團，Rs如權利要求6所定義。
10. 根據權利要求2、3和6之一的應用，其中焼基選自W下組中：甲基、己基、正 丙基、異丙基、正了基、仲了基、叔了基、戊基、環(huán)戊基、2-己基己基、己基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚 基、辛基、己帰基、帰丙基、2-輕基己基、2或3-輕基丙基、2, 3-二輕基丙基、2-甲氧基己基、 甲氧基甲基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基或2, 3-二甲氧基丙基。
11. 根據權利要求10的應用，其中Ci_24焼基選自甲基和己基。
12. 根據前面權利要求中的任一項的應用，其中W適于經口施用、直腸施用、透皮施用、 皮膚施用、眼部施用、鼻部施用、肺部施用或非胃腸道施用的形式提供所述藥物。
13. 根據權利要求12的應用，其中W下述形式提供所述藥物；片劑、包衣的片劑、膠囊 齊U、顆粒劑、用于飲用的溶液、脂質體、納米微粒、納米膠囊、微囊劑、微片劑、丸片劑或散劑， 還可W下述形式提供所述藥物：填充于膠囊或囊劑中的顆粒劑、填充于膠囊或囊劑中的微 片劑、填充于膠囊或囊劑中的丸片劑、填充于膠囊或囊劑中的納米顆粒、或填充于膠囊或囊 劑中的散劑。
14. 根據權利要求12的應用，其中所述藥物W納米微粒、丸片劑或微片的形式存在，它 們可W任選地裝入囊劑或膠囊中，其中固體經口普通制劑類型，或具有腸溶包衣制劑類型。
15. 根據前面權利要求中任一項的應用，其中所述藥物含有相當于l-500mg気代富馬
酸的量的気代富馬酸衍生物。
【文檔編號】A61K31/225GK104415026SQ201310389730
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月31日 優(yōu)先權日:2013年8月31日
【發(fā)明者】李德群 申請人:成都淵源生物科技有限公司