一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開的水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物、制備方法及用途。水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的特征是側鏈或中心連有氨基多羧酸，側鏈連接的為下述結構(I)所示，中心連接的為下述結構(II)所示：本發(fā)明的水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物制備方法簡單易于操作，酞菁類化合物經(jīng)此方法修飾后，化學性質穩(wěn)定，在碳酸氫鈉水溶液中可完全溶解，酞菁自身聚集度降低，且在近紅外區(qū)域600-900nm有吸收，可應用于近紅外熒光成像和光動力治療腫瘤領域。
【專利說明】一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成和藥物領域，具體涉及一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物、制備方法及用途。特別是涉及通過酞菁活性中間體與氨基多羧酸酐反應，得到可溶解于碳酸氫鈉水溶液的氨基多羧酸修飾酞菁化合物，以及此氨基多羧酸修飾酞菁化合物在光動力治療腫瘤方面和近紅外熒光成像方面的應用。
【背景技術】
[0002]惡性腫瘤是當今世界最難治愈的疾病之一，全世界每年約有760萬人因此喪生。目前腫瘤的臨床治療方法有化療、放療、手術和生物防治等，但尚無一種治療手段能做到既根除腫瘤又兼顧患者的生存質量，因此認識疾病的源由和探索新的治療方法顯得尤為迫切。[0003]光動力療法(Photodynamic Therapy, PDT)是近年發(fā)展起來的一種新的腫瘤治療方法。它利用腫瘤組織對特定化學物質的選擇性攝入，在氧氣存在的條件下通過一定波長的光激發(fā)產(chǎn)生光動力效應而達到破壞腫瘤組織的目的。由于光敏劑在不同組織中的半衰期有差異，造成腫瘤組織中光敏劑的濃度明顯高于正常組織，因此可以利用這一差異進行靶向性治療。1993年，加拿大衛(wèi)生部正式批準PhotofrinII用于膀胱癌的治療。此后，日本、美國、英國、德國、荷蘭、挪威等十幾個國家也相繼批準PDT用于胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌等惡性腫瘤的治療，光動力療法在臨床應用中的地位得到確立。
[0004]近紅外突光成像(Near-1nfrared fluorescent, NIRF)作為光學成像領域中的一種非侵入式診斷方法，具有能量輻射低、敏感性高和組織穿透性強等優(yōu)點。它的基本原理是以特定波長的激發(fā)光源照射光敏劑，使光敏劑產(chǎn)生不同光譜特性的光子信號，然后通過信號采集和數(shù)據(jù)處理得到相應的圖像。在近紅外光譜區(qū)，生物樣品基體的光吸收或熒光強度很小，如血紅蛋白和水在該區(qū)域的吸收都極小，因而背景干擾大大降低；且由于散射光強度與波長的四次方成反比，隨著波長的增加，拉曼散射迅速減小，使散射干擾也大為減小；同時近紅外熒光可以穿透生物組織的距離最大。因此，采用近紅外熒光成像不僅靈敏度高，而且可以對深層的組織和器官進行探測和成像。
[0005]光動力治療和近紅外熒光成像研究的核心是光敏劑。由于目前臨床上使用的光敏劑存在有效成分不確定、體內滯留時間長、易聚集、長波方向吸收差等缺陷，因此人們紛紛開始探求新型的光敏藥物。其中，酞菁被認為是最有希望的新一代光敏劑。1985年以色列化學家Ben-Hur等首先報道了氧化鋁酞菁對癌細胞的光滅活作用，引起了藥物學家的廣泛興趣。酞菁是一類由四個異吲哚單元組成的具有18個共軛電子體系的大環(huán)化合物，作為一種完全由人工合成的光敏劑，其結構和組成明確，質量可控，并可對其進行結構修飾，獲得具有優(yōu)良物理化學性質的光敏藥物。與卟啉等其它類型的光敏劑相比，酞菁具有以下優(yōu)點:如化合物成分單一，良好的光熱穩(wěn)定性和生物活性，較高的摩爾消光系數(shù)、單線態(tài)氧和熒光量子產(chǎn)率等，因而酞菁類化合物適合于生物組織成像與光動力治療。但由于無取代的酞菁幾乎不溶于水和有機溶劑，極大地限制了它的應用。改善酞菁水溶性的方法，一般是在苯環(huán)上引入磺酸、氨基酸、羧酸、糖或PEG等親水性基團。上述方法修飾的化合物有些TOT效應不高，有些合成工藝復雜，分離冗長繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。由于氨基多羧酸體系如Gd-DTPA修飾卟啉作為磁成像探針分子，已經(jīng)用于臨床，具有良好的生物相容性和明晰的代謝途徑，且合成方法相對容易，可以直接通過酯鍵或酰胺鍵進行連接。因而我們借助該體系在酞菁周邊引入氨基多羧酸類極性基團，合成了一系列新的光敏劑。該些光敏劑具有較好的水溶性和組織相容性，不僅易于配藥，更重要的是增加了光敏劑在腫瘤等靶組織的分布和選擇性攝入，使得光動力效果得以加強，而副作用降低，且對皮膚的光毒性遠遠小于卟啉。氨基多羧酸修飾酞菁化合物的最大吸收波長在650nm，熒光發(fā)射波長在690nm，正好在人體組織最佳透射波段范圍^60-900nm)內，在水溶液中的熒光量子效率為0.27-0.5，遠高于ICG (美國FDA批準上市的光學成像探針，熒光量子效率小于0.1)。因此，氨基多羧酸修飾酞菁化合物不僅可以作為高效、低毒的新型水溶性光敏劑用于腫瘤治療，還適合作為近紅外熒光成像探針用于腫瘤的早期診斷，在光動力治療和近紅外熒光成像方面均有重要應用價值。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有光敏劑水溶性差、療效弱、副作用大、合成工藝復雜和光學成像探針水溶性差、在近紅外區(qū)域熒光量子產(chǎn)率低、光學穩(wěn)定差等技術的不足，提供一種具有水溶性的氨基多羧酸修飾酞菁化合物。
[0007]本發(fā)明的第二個目的是提供一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的第三個目的是提供一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物作為光動力抗腫瘤藥物的用途。
[0009]本發(fā)明的第四個目的是提供一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物作為近紅外熒光分子探針的用途。
[0010]本發(fā)明的技術方案概述如下:
[0011]一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物具有下述結構:
[0012]
【權利要求】
1.一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物，其特征是側鏈或中心連有氨基多羧酸，側鏈連接的為下述結構(I)所示，中心連接的為下述結構(II)所示:
2.一種水溶性氨基多羧酸修飾酞菁化合物的制備方法，其特征是通過酞菁活性中間體與氨基多羧酸酐反應，得到可溶解于碳酸氫鈉水溶液的氨基多羧酸修飾酞菁化合物。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征是包括如下步驟:將0.3-0.7g酞菁活性中間體和0.1-0.6g多氨基羧酸酐溶于40-200mL的N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，在堿性催化劑催化下，室溫攪拌反應3-48h，反應完畢加入160-300mL無水乙醚或丙酮或乙酸乙酯或二氯甲烷或水，靜置待沉淀析出完全后，純化分離得到可溶解于碳酸氫鈉水溶液的氨基多羧酸修飾酞菁化合物。 所述酞菁活性中間體的特征是:
4.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征是所述氨基多羧酸酐為胺三乙酸雙環(huán)酐、或乙二胺四乙酸雙環(huán)酐，或二乙烯三胺五乙酸雙環(huán)酐，或三乙烯四胺六乙酸雙環(huán)酐。
5.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其特征是堿性催化劑為三乙胺，或4-二甲氨基吡啶，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
6.權利要求1所述的氨基多羧酸修飾酞菁化合物在制備光敏抗腫瘤藥物中的應用。
7.權利要求1所述的氨 基多羧酸修飾酞菁化合物在在近紅外熒光成像領域的應用。
【文檔編號】A61K49/00GK103539799SQ201310389970
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年8月29日 優(yōu)先權日:2013年8月29日
【發(fā)明者】劉天軍, 郭江紅, 洪閣 申請人:中國醫(yī)學科學院生物醫(yī)學工程研究所