一種Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一種Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述Pochonicine類似物為下述式1、式2或式3所示化合物。該Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽對多種酶具有較好的抑制活性，從而可以作為糖苷酶抑制劑應(yīng)用，也可以在制備藥物和殺蟲劑中應(yīng)用。
【專利說明】—種Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及該Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為糖苷酶抑制劑的應(yīng)用，該Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物和殺蟲劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]亞氨基糖，在結(jié)構(gòu)上是指糖環(huán)中的氧原子被氮原子所取代的一種單糖的類似物，由于在結(jié)構(gòu)上與單糖非常相似，因此可以模擬單糖在生物體內(nèi)的一些功能比如通過模擬酶和底物結(jié)合的過渡態(tài)，從而達到治療與糖苷酶相關(guān)的疾病的目的，因此，是一類重要的糖苷酶抑制劑，在抗病毒、抗腫瘤、治療糖尿病等方面具有潛在的藥理活性((a)Stiitzj A.E.1minosugars as Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond; Wiley -VCH: Weinheimj 1999.(b) Compainj P.等，Iminosugars:From Synthesis to TherapeuticAppl i cat ions ; Wi I ey，2007.(c) Asanoj N.; Nash, R.J.; Molyneuxj R.J.; Fleet, G.W.J.Tetrahedron:Asymmetry2000，11，1645 - 1680.(d)Watson,A.A.;Fleet,G.W.J.; Asanoj N.;Molyneuxj R.J.;Nash, R.J.Phytochemistry2001, 56，265 - 295.)?目前，已經(jīng)有兩種作為臨床使用的藥物，包括治療高雪氏病的米格魯特(Zavesca)和治療II型糖尿病的米格列醇(Miglitol)，以及仍處于臨床階段的亞氨基糖及其結(jié)構(gòu)修飾物，如Celgosivir (castanospermine的丁?；揎椢?，治療丙型肝炎)，苦馬豆素(swainsonine，抗腫瘤)、DAB_1 (1，4，-dideoxy-D-arabinitol，治療糖尿病)等((a) Graeme Horne; FrancisX.Wilson;Jon Tinsley;David H.Williams and Richard Storer.Drug DiscoveryToday,In Press, (b)Bryan G.Winchester, Tetrahedron:Asymmetry2009, 20，645 - 651.(c)Naoki Asano，Current Topics in Medicinal Chemistry2003，3，471-484.)。
[0003]亞氨糖類生物堿按其結(jié)構(gòu)可以劃分為單環(huán)的吡咯烷類、哌啶類、及雙環(huán)的吡咯哩西啶類、吲哚哩西啶類和去甲`托品烷類。自從1988年首次分離出吡咯哩西啶alexine (Nash, R.J.;Fellows，LE.;Dringj J.V.;Fleet, G.W.J.;Deromej A.E.;Hamorj T.A.; Scofield, A.M.; Watkinj D.J.Tetrahedron Lett.1988，29，2487-2490)以來，到目前為止，大概已有30多種雙環(huán)的吡咯哩西啶生物堿被分離出來，這類結(jié)構(gòu)獨特的亞氨基糖一般都是較好的β_葡萄糖苷酶和α-葡萄糖苷酶的抑制劑((a)Wats0n，A.A.;Fleet,G.W.J.; Asanoj N.;Molyneuxj R.J.; Nash，R.J.Phytochemistry2001，56，265-295.(b) Yamashita, T.; Yasudaj K.;Kizuj H.;Kamedaj Y.;Watson, A.A.;Nash, R.J.;Fleet, G.W.J.; Asanoj N.J.Nat.Prod.2002，65，1875-1881.(c)Katoj A.;Katoj N.; Adachij 1.;Hollinsheadj J.;Fleet，G.W.J.; Kuriyamaj C.; Ikedaj K.; Asanoj N.; Nash, R.J.J.Nat.Prod.2007，70，993-997.)，但是對N-乙酰氨基-己糖胺酶基本上是沒有抑制活性。一種真菌培養(yǎng)液中分離出來一種帶有乙酰氨基的多羥基吡咯哩西啶生物堿一Pochonicine對β-N-乙?；?葡萄糖胺酶(GlcNAcase)具有極其好的活性(對矮刀豆里的GlcNAcase IC5。達到0.288納摩爾)，可以和另一種有名的GlcNAcase抑制劑一nagstatin相媳美，但是Pochonicine對β -葡萄糖苷酶和 α -葡萄糖苷酶則基本沒有活性(Usuki，H.;Toyo-oka, Μ.;Kanzakij H.;Okudaj T.;Nitoda，Τ.Bioorg.Med.Chem2009，17，7248-7253)。而 GlcNAcase 是很多生物體內(nèi)的一種重要酶，比如在昆蟲體內(nèi)，GlcNAcase參與了將體內(nèi)(特別是細胞壁)的多聚的幾丁質(zhì)水解為葡萄糖，為細胞的正常代謝提供了必備的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，選擇性的抑制昆蟲體內(nèi)的GlcNAcase的活性的Pochonicine可以作為一種有效的殺蟲劑((a)Horschj Μ.;Mayer, C.; Sennhauser, U.; Rastj D.M.Pharmacol.Ther.1997, 76, 187-218.(b) Merzendorferj H.; Zimochj L.J.Exp.Biol.2003, 206，4393-4412.(c)Rastj D.M.;Baumgartner, D.;Mayer, C.;Hollenstein, G.0.Phytochemistry2004, 64，339-366)。再比如在哺乳動物體內(nèi)，氧連接的β -N-乙酰氨基-葡萄糖胺酶(O-GlcNAcase)在監(jiān)控調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖濃度方面發(fā)揮著非常重要的作用((a) Wells，L.; Vossellerj K.;HartjG.W.Cell.Mol.Life Sc1.2003，60，222-228.(b)Busej M.G.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006，290，E1-E8.(c) Slamovaj K.; Bojarova,P.; Petraskovaj L.;Kfen, V.Biotechnol.Adv.2010，28，682-693)，因此 O-GlcNAcase 抑制劑在治療糖尿病(Vosseller, Κ.; Wells, L.; Lane, M.D.; Hart, G.ff.Proc.Natl.Acad.Sc1.USA2002, 99，5313-5318)，阿爾茨海默病((a) Yuzwa, S.A.;Macauley, M.S.;Heinonen, J.E.; Shan, X.; Dennis, R.J.; He, Y.; Whitworth, G.E.; Stubbs, K.A.; McEachern, E.J.; Davies, G.J.; Vocadlo, D.J.Nat.Chem.Biol.2008, 4, 483-490.(b) Yuzwa, S.A.; Vocadlo, D.J.Curr.Alzheimer Res.2009，6，451-454)和癌癥((a)Woynarowska, B.;ffikiel, H.; Sharma, M.; Fleet, G.ff.J.;Bernacki, R.J.Anticancer Res.1992, 12, 161-166.(b)ffoynarowska, B.;ffikiel, H.; Sharma, M.;Fleet, G.ff.J.;Bernacki, R.J.Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.1989，30，91)有非常大的應(yīng)用價值。
[0004]因此，亟需一種對多種酶具有較好的抑制活性的亞氨基糖或其藥學(xué)上可接受的鹽，這將會帶來醫(yī)藥和殺蟲劑產(chǎn)業(yè)的進步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的一個目的是提供一種Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該Pochonicine類似物對 多種酶具有較好的抑制活性。
[0006]本發(fā)明的另外的目的是提供所述Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為糖苷酶抑制劑的應(yīng)用以及在制備藥物和殺蟲劑中的應(yīng)用。
[0007]為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述Pochonicine類似物為下述式1、式2或式3所示化合物。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種Pochonicine類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,所述Pochonicine類似物為下述式1、式2或式3所示化合物。
2.權(quán)利要求1所述的Pochonicine類似物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為糖苷酶抑制劑的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中，所述糖苷酶為α-葡萄糖苷酶、β_葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β_半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、a-L-巖藻糖苷酶、β -葡糖苷酸酶、α，α -海藻糖酶、a -L-鼠李糖苷酶、α -N-乙酰基_葡萄糖胺酶、β _Ν_乙?；?葡萄糖胺酶、α -N-乙?；?半乳糖胺酶和β -N-乙?；?半乳糖胺酶中的至少一種。
4.權(quán)利要求1所述的Pochonicine類似物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所述的Pochonicine類似物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用 。
6.權(quán)利要求1所述的Pochonicine類似物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的Pochonicine類似物在制備殺蟲劑中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/407GK103435619SQ201310397892
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月4日
【發(fā)明者】俞初一, 朱建設(shè), 賈月梅, 陳偉, 李意羨 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所