吡喹酮乳劑注射液及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種吡喹酮乳劑注射液及其制備工藝，吡喹酮乳劑的組成包括蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆188、羥丙基甲基纖維素，還包括混合油相三乙酸甘油酯，油酸乙酯；制備工藝包括向吡喹酮中加入混合油相，加入蔗糖棕櫚酸酯得A液；泊洛沙姆188、羥丙基甲基纖維素加入注射用水得B液，再乳化制液。本發(fā)明的吡喹酮乳劑注射液的穩(wěn)定性強、生物利用度高，在動物體內(nèi)有效血液濃度維持時間在18小時以上。本發(fā)明的吡喹酮乳劑注射液注射后動物不會產(chǎn)生明顯的副作用，包括刺激性及全身性反應(yīng)，能明顯透過血腦屏障，臨床應(yīng)用于治療羊腦多頭蚴病取得了很好的治療效果，臨床治愈率達100%。
【專利說明】吡喹酮乳劑注射液及其制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及獸用吡喹酮制劑的【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種吡喹酮乳劑注射液及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]吡喹酮系雜環(huán)吡嗪異喹啉衍生物，相對分子質(zhì)量為312.42，常溫下為無色結(jié)晶粉。難溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿、二甲亞砜和聚乙二醇等有機溶劑中。早強堿條件下不穩(wěn)定。吡喹酮為廣譜抗吸蟲和絳蟲藥物，其對血吸蟲病、多種吸蟲病及多頭蝴病等均有較好療效，目前廣泛應(yīng)用于世界各國。研究表明，多種動物應(yīng)用吡喹酮內(nèi)服后，幾乎全部迅速由消化道吸收，但內(nèi)服給藥的半衰期較短，羊為2.5小時，豬1.1小時，犬約3小時，試驗證實，羊口服后的有效血液濃度維持時間為4-6小時。
[0003]為了提高吡喹酮使用后在動物體內(nèi)的有效濃度維持時間，國內(nèi)外學者開展了吡喹酮新制劑、新劑型研究，主要包括固體分散制劑、包合制劑、植入劑、脂質(zhì)體、納米粒及普通注射液等。吡喹酮乳劑注射液相比分散制劑、包合制劑等具有吸收更好、有效血液維持時間較長的優(yōu)點，所以吡喹酮乳劑注射液成為本領(lǐng)域技術(shù)人員核心研究的方向，但是現(xiàn)有的吡喹酮乳劑注射液加入乳化劑后穩(wěn)定性差，注射進動物體內(nèi)帶來動物疼痛等刺激性反應(yīng)，普通乳化劑的選用和配比容易導致吡喹酮的溶解度小，生物利用率低，從而影響治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]有鑒于此，本發(fā)明提供一種吡喹酮乳劑注射液及其制備工藝，可以得到穩(wěn)定性強的吡喹酮乳劑注射液，其生物利用率高，療效顯著。
[0005]為解決 以上技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是，提供一種吡喹酮乳劑注射液，所述吡喹酮乳劑注射液的組成包括蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆188、羥丙基甲基纖維素，
[0006]所述蔗糖棕櫚酸酯是由高級脂肪酸和蔗糖合成的一類乳化劑，具有良好的乳化、潤濕、分散等性能，可以調(diào)節(jié)粘度、防止析晶，易于吸收，無致敏性，與非、陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑配合使用時，可以降低這些表面活性劑的刺激作用，其HLB值可以在大范圍以內(nèi)進行調(diào)節(jié)。
[0007]所述泊洛沙姆188是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，是一種非離子表面活性劑型乳化劑，可以增加藥物的溶出度，穩(wěn)定性強。
[0008]所述羥丙基甲基纖維素，是一種易溶于水、對光、熱均穩(wěn)定的化合物，用著乳化劑有利于增強制劑的穩(wěn)定性。
[0009]優(yōu)選的，所述吡喹酮乳劑注射液的組成，按重量百分比計，包括:
[0010]吡喹酮20%
三乙酸甘油酯10%
油酸乙酯m
廉糖棕櫚酸酯1.1%
泊洛沙姆1882.5%
羥丙基甲基纖維素4.5°/?
注射用水余量。
[0011]優(yōu)選的，所述吡喹酮乳劑注射液在山羊多頭蝴病的應(yīng)用效果顯著。
[0012]一種吡喹酮乳劑注射液的制備工藝，每IOOOml吡喹酮乳劑注射液的制備包括如下步驟:
[0013]A、稱取吡喹酮，加入注`射用混合油相三乙酸甘油酯，油酸乙酯，混合均勻后加熱至80°c，攪拌溶解，加入乳化劑蔗糖棕櫚酸酯，攪拌溶解，得A液，備用；
[0014]B、取注射用水，加熱至80-90°C，稱取乳化劑泊洛沙姆188，羥丙基甲基纖維素，分別加入到注射用水中攪拌溶解，得B液；
[0015]C、將B液加入A液中，加注射用水至IOOOml (即終刻度)，攪拌后加入到組織搗碎機中搗10分鐘得粗乳，將粗乳轉(zhuǎn)入高壓乳化機中循環(huán)2次，得乳化液，分裝，得吡喹酮亞微乳劑注射液，其吡喹酮的含量為200mg/ml。
[0016]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
[0017]采用互不反應(yīng)的蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆188、羥丙基甲基纖維素三種乳化劑，綜合提高吡喹酮乳劑注射液的穩(wěn)定性強、生物利用度高，三乙酸甘油酯、油酸乙酯搭配使用后，通過乳化劑可以完全溶解于注射用水中，在動物體內(nèi)有效血液濃度維持時間在18小時以上。注射本發(fā)明的吡喹酮乳劑注射液后動物不會產(chǎn)生明顯的副作用，包括刺激性及全身性反應(yīng)，能明顯透過血腦屏障，臨床應(yīng)用于治療羊腦多頭蝴病取得了很好的治療效果，臨床治愈率達100%。
【具體實施方式】
[0018]為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0019]下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護范圍。
[0020]一種吡喹酮乳劑的制備工藝，其具體步驟為:稱取吡喹酮200g，加入注射用混合油相三乙酸甘油酯IOOmL,油酸乙酯200mL，混合均勻后加熱至80°C，攪拌溶解，加入乳化劑蔗糖棕櫚酸酯12g，攪拌溶解，得A液，備用。另取注射用水400mL，加熱至80-90°C，稱取乳化劑泊洛沙姆188 (P0l0xamer188)25g，羥丙基甲基纖維素45g，分別加入到注射用水中攪拌溶解，得B液。將B液加入A液中，加注射用水至1000ml，攪拌后加入到組織搗碎機中搗10分鐘得粗乳，將粗乳轉(zhuǎn)入高壓乳化機中循環(huán)2次，得乳化液，分裝，得吡喹酮乳劑注射液(吡喹酮含量為200mg/ml)。
[0021]吡喹酮乳劑注射液的組成，按重量百分比計，包括:
[0022]
吡喹酮20%
三乙酸甘油酯10%
油酸乙酯20%
蔗糖棕櫚酸酯1.η
泊洛沙姆1882.5?
羥丙基甲基纖維素4
注射用水余量。
[0023]下面對本發(fā)明所得吡喹酮乳劑注射液臨床應(yīng)用試驗進行說明。
[0024]為探索山羊多頭蝴病(P型)的臨床治療方法，豐富養(yǎng)羊生產(chǎn)中對該病的防控手段，對攀枝花市草食家畜科研示范基地羊場內(nèi)發(fā)病羊在采用丙硫咪唑治療無效的基礎(chǔ)上開展了藥物吡喹酮乳劑注射液的治療試驗。
[0025]材料如下:
[0026]試驗羊選擇攀枝花市草食家畜科研示范基地羊場內(nèi)多頭蝴病患羊(P型)75只。
[0027]臨床用藥及用材如下:
[0028]吡喹酮乳劑注射液(本實施例產(chǎn)品，含量20%，IOOml/瓶)。
[0029]普通吡喹酮注射液(成都乾坤動物藥業(yè)有限公司制備，含量20%，IOOml/瓶)，制備方法為:稱取吡喹酮200g，加入注射用植物油600ml，加熱至80°C攪拌溶解，稱取抗氧化劑叔丁基對羥基茴香醚2g，攪拌溶解，加入甘油甲縮醛至IOOOml，攪拌均勻，分裝即得。
[0030]硫咪唑混懸注射液(含量20%，IOOml/瓶，成都乾坤動物藥業(yè)有限公司制備)。制備方法為:稱取丙硫咪唑200g,加入注射用水400ml,攪拌均勻,通過膠體磨機(4000r/min)lOmin，加入丙二醇至1000ml，攪拌均勻后分裝即得。
[0031]一次性注射器(20ml/12號針)50支，消毒用碘酒精棉球等。
[0032]具體方法:
[0033]多頭蝴病確診方法
·[0034]采取全場逐一觸診初選出“患羊”，再通過12號針對包塊穿刺，與干酪樣淋巴結(jié)炎(偽結(jié)核棒狀桿菌)病鑒別診斷，采集穿刺確診的多頭蝴(P型)患羊血清送檢作多頭蝴抗體測定，確診的患羊作為試驗對象。
[0035]試驗設(shè)計
[0036]將試驗羊隨機分5組，每組10只，第一、二、三組為本發(fā)明中的吡喹酮乳劑注射液高、中、低劑量組，每天注射液給藥一次，連續(xù)用藥2天；第四、五組分別為普通吡喹酮注射液和丙硫咪唑混懸注射液對照組，每天注射給藥2次，連續(xù)2天。給藥前記錄羊耳號及多頭蝴寄生部位及大小，給藥后每10日觀察一次，記錄多頭蝴寄生部位囊體(多頭蝴、包塊)的變化，連續(xù)觀察4-7次，結(jié)果以治療后囊體消失為治愈。試驗設(shè)計見表I。
[0037]表I臨床試驗設(shè)計及給藥方案
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種吡喹酮乳劑注射液，其特征在于，所述吡喹酮乳劑注射液包括蔗糖棕櫚酸酯、泊洛沙姆188、羥丙基甲基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的吡喹酮乳劑注射液，其特征在于，所述吡喹酮乳劑注射液的組成，按重量百分比計，包括:吡喹酮2?%三乙酸甘油酯10%油酸乙酯20?蔗糖椋櫚酸酯I η泊洛沙姆1882 W羥丙基甲基纖維素4.5%注射用水余量。
3.如權(quán)利要求2所述的吡喹酮乳劑注射液，其特征在于，所述吡喹酮乳劑注射液應(yīng)用于山羊多頭蝴病。
4.一種制備權(quán)利要求1至3任一項所述的吡喹酮乳劑注射液的工藝，其特征在于，每IOOOml吡喹酮乳劑注射液的制備包括如下步驟: Α、稱取吡喹酮，加入注射用混合油相三乙酸甘油酯，油酸乙酯，混合均勻后加熱至80°C，攪拌溶解，加 入乳化劑蔗糖棕櫚酸酯，攪拌溶解，得A液，備用； B、取注射用水，加熱至80-90°C，稱取乳化劑泊洛沙姆188，羥丙基甲基纖維素，分別加入到注射用水中攪拌溶解，得B液； C、將B液加入A液中，加注射用水至1000ml，攪拌后加入到組織搗碎機中搗10分鐘得粗乳，將粗乳轉(zhuǎn)入高壓乳化機中循環(huán)2次，得乳化液，分裝，得吡喹酮亞微乳劑注射液，其吡喹酮的含量為200mg/ml。
【文檔編號】A61P33/12GK103432074SQ201310406762
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】楊應(yīng)東, 房春林, 堯美英, 文建國, 韋雷飛, 萬潔 申請人:攀枝花市農(nóng)林科學研究院, 成都乾坤動物藥業(yè)有限公司