一種治療青光眼的緩釋混懸劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療青光眼的緩釋混懸劑及其制備方法，可有效解決現(xiàn)有技術(shù)生物利用度低的問題，其解決的技術(shù)方案是，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的：馬來酸噻嗎洛爾1.0～5.0%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1.0~5.0%、微囊包衣材料0.1～10%、增塑劑0.1~10%、浸漬劑3~10%、助懸劑0.1~20%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1～10%、防腐劑0.001~0.02%、pH調(diào)節(jié)劑0.1~10%、山梨醇酐單油酸酯1.0~20%、液體石蠟5~50%、微囊包衣材料溶劑1.0~50%和超純水30~70%制成，本發(fā)明用藥安全、療效確切、無刺激性，明顯的提高了馬來酸噻嗎洛爾的生物利用度，是治療青光眼的藥物上的創(chuàng)新。
【專利說明】一種治療青光眼的緩釋混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種治療青光眼的緩釋混懸劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]青光眼是指眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高的一種眼病。因瞳孔多少帶有青綠色，故有此名。持續(xù)的高眼壓可以給眼球各部分組織和視功能帶來?yè)p害，如不及時(shí)治療，視野可以全部喪失而至失明。青光眼是導(dǎo)致人類失明的三大致盲眼病之一，發(fā)病率約為0.21%?1.64%，40歲以上人群則高達(dá)3.5%。有報(bào)道稱“中國(guó)現(xiàn)有青光眼患者500多萬(wàn)，其中79萬(wàn)人雙目失明，50歲以上每100人中有兩人患青光眼”。治療青光眼，是目前眼科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。
[0003]馬來酸噻嗎洛爾(Timolol Maleate TM)為一新的強(qiáng)效β受體阻斷藥，對(duì)β I和β 2受體都有阻斷作用，作用強(qiáng)度為普萘洛爾的8倍，無膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)源性擬交感活性，無直接抑制心臟作用，有明顯的降低眼壓作用。臨床用于治療高血壓病、心絞痛、心動(dòng)過速及青光眼。對(duì)輕、中度高血壓療效較好，無明顯不良反應(yīng)，可與利尿劑合用。心肌梗死病人長(zhǎng)期用藥后能降低再次梗死發(fā)生率和死亡率。對(duì)青光眼，特別是原發(fā)性、開角型青光眼有良好的效果，優(yōu)于傳統(tǒng)的降眼壓藥。其特點(diǎn)為起效快、不良反應(yīng)少、耐受性好，對(duì)瞳孔大小、對(duì)光反應(yīng)及視力均無影響。對(duì)某些繼發(fā)性青光眼、高眼壓病以及其它對(duì)藥物和手術(shù)無效的青光眼也有一定療效。
[0004]目前上市的大多數(shù)治療青光眼的眼用制劑，大量的藥物通過鼻淚管和胃與腸被循環(huán)吸收了，只有一小部分藥物發(fā)揮藥效，生物利用度低，因此，治療青光眼的藥物上改進(jìn)是目前亟需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

`[0005]針對(duì)上述情況，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種治療青光眼的緩釋混懸劑及其制備方法，可有效解決現(xiàn)有技術(shù)生物利用度低的問題。
[0006]本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾
1.0?5.0%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1.0?5.0%、微囊包衣材料0.1?10%、增塑劑0.1?10%、浸潰劑3?10%、助懸劑0.1?20%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1?10%、防腐劑0.001?0.02%、pH調(diào)節(jié)劑0.1?10%、山梨醇酐單油酸酯1.0?20%、液體石蠟5?50%、微囊包衣材料溶劑1.0?50%和超純水30?70%制成，其中，所述的微囊包衣材料為乙基纖維素、丙烯酸樹脂或羥丙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物；所述的增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、PEG400、卡波姆中的一種或兩種以上的混合物；所述的浸潰劑為甲基纖維素、甘油、PEG4000中的一種或兩種以上的混合物；所述的助懸劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、丙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、黃原膠、卡拉膠、西黃蓍膠、聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素中的任一種或兩種以上的混合物；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為硼砂、硼酸、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一種或兩種以上的混合物；所述的防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、硫柳汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或兩種以上的混合物；所述的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、三乙胺溶液、氨水、枸櫞酸鹽一種或兩種以上的混合物；所述的微囊包衣材料溶劑為無水乙醇、丙酮的一種或兩種的混合物。
[0007]治療青光眼的緩釋混懸劑的制備方法，包括以下步驟:
[0008]a.制備藥物樹脂復(fù)合物
[0009]按配比稱取馬來酸噻嗎洛爾和IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂，用超純水溶解，在10?60°C恒溫振蕩器中震搖0.l_6h，待達(dá)到交換平衡后，取出，離心，去上清，沉淀物用去離子水反復(fù)洗滌，洗去表面粘附的游離藥物，25-60°C干燥，得藥物樹脂復(fù)合物；
[0010]b.浸潰
[0011]將浸潰劑用超純水溶解，取藥物樹脂復(fù)合物，按配比加入浸潰劑水溶液中，室溫下，以200?600rpm攪拌20?50分鐘，離心，干燥沉淀，得浸潰的藥物樹脂復(fù)合物；
[0012]c.制備藥物樹脂微囊
[0013]將山梨醇酐單油酸酯攪拌下按配比溶于液體石蠟中，形成連續(xù)相；將微囊包衣材料和增塑劑溶解于無水乙醇或丙酮中，形成分散相；將浸潰的藥物樹脂復(fù)合物攪拌加入分散相中，混合成連續(xù)相，形成乳劑；在10?60°C水浴中恒溫?cái)嚢?，離心，除去上清液，沉淀，用石油醚反復(fù)洗滌，洗去殘留外向溶劑，沉淀干燥，得藥物樹脂微囊；
[0014]d、制備藥物樹脂微囊混懸劑
[0015]取助懸劑，加入到剩余超純水中，使其分散均勻，加入藥物樹脂微囊和防腐劑，攪拌，分散均勻，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和PH調(diào)節(jié)劑，即得。
[0016]本發(fā)明用藥安全、 療效確切、無刺激性，明顯的提高了馬來酸噻嗎洛爾的生物利用度，是治療青光眼的藥物上的創(chuàng)新。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1為本發(fā)明的緩釋混懸劑和市售馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑的釋藥對(duì)比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018]以下結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0019]實(shí)施例1
[0020]該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾1.5?2.5%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂2.6?4.5%、微囊包衣材料0.2?5%、增塑劑6?9%、浸潰劑3.5?4%、助懸劑9?17%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.2?4.5%、防腐劑0.001?0.009%、pH調(diào)節(jié)劑0.2?5%、山梨醇酐單油酸酯1.5?9%、液體石蠟11?20%、微囊包衣材料溶劑11?20%和超純水30?40%制成。
[0021]實(shí)施例2
[0022]該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾3?4.5%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1.5?2.5%、微囊包衣材料6?9%、增塑劑0.2?5%、浸潰劑5?9%、助懸劑0.2?8%、滲透壓調(diào)節(jié)劑5?9%、防腐劑0.01?0.015%、pH調(diào)節(jié)劑6?9%、山梨醇酐單油酸酯10?18%、液體石蠟5.5?10%、微囊包衣材料溶劑1.5?10%和超純水41?55%制成。
[0023]實(shí)施例3[0024]該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾4%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂2%、乙基纖維素2%、鄰苯二甲酸二乙酯5%、甲基纖維素3%、羥丙基甲基纖維素5%、硼砂3%、硼酸3%、苯扎溴銨0.01%、三乙胺溶液5%、山梨醇酐單油酸酯5%、液體石蠟20%、無水乙醇10%和超純水32.99%制成。
[0025]實(shí)施例4
[0026]該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾1.5%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1.5%、丙烯酸樹脂0.5%、羥丙基纖維素0.5%、鄰苯二甲酸二乙酯2%、卡波姆2%、甘油2.5%、PEG40002.5%、羥丙基纖維素1%、羥乙基纖維素1%、氯化鈉5%、苯扎氯銨0.0015%、氫氧化鈉3%、山梨醇酐單油酸酯7%、液體石蠟15%、無水乙醇3%、丙酮3%和超純水48.9985%制成。
[0027]實(shí)施例5
[0028]該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾4%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1%、乙基纖維素2%、羥丙基纖維素3%、PEG4000.5%、卡波姆0.5%、甲基纖維素4%、甘油3%、甘油5%、丙二醇5%、甘露醇1%、山梨醇1%、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.01%、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.01%、碳酸鈉0.5%、磷酸鉀0.5%、山梨醇酐單油酸酯2%、液體石蠟6%、丙酮4%和超純水56.98% 制成。
[0029]相關(guān)試驗(yàn)資料如下:
[0030]一、刺激性研究
[0031]1、家兔體重2?3kg
[0032]2、藥物本發(fā)明混懸劑(5ml/12.`5mg);馬來酸噻嗎洛爾滴眼劑(5ml/12.5mg)
[0033]3、方法根據(jù)化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，采用同體左右側(cè)自身對(duì)照法，選取家兔左眼作為對(duì)照組，滴入馬來酸噻嗎洛爾滴眼液；右眼作為給藥組，滴入本發(fā)明混懸劑；每次給藥劑量為50μ I。
[0034]單次給藥:取健康家兔4只，給藥后，輕合眼瞼約10秒，不需沖洗眼睛，給藥后1、
2、4、24、48和72小時(shí)對(duì)眼部進(jìn)行檢查。
[0035]多次給藥:取健康家兔，每組4只，給藥后，輕合眼瞼約10秒，不需沖洗眼睛，每天給藥前以及最后一次給藥后1、2、4、24、48和72小時(shí)對(duì)眼部進(jìn)行檢查，如果在72小時(shí)未見任何刺激癥狀，試驗(yàn)則可結(jié)束。如存在持久性損傷，有必要延長(zhǎng)觀察期限，但一般不超過21天。眼刺激反應(yīng)分值標(biāo)準(zhǔn)見表1:
[0036]表I眼刺激反應(yīng)分值標(biāo)準(zhǔn)
【權(quán)利要求】
1.一種治療青光眼的緩釋混懸劑，其特征在于，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾1.0-5.0%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1.(-5.0%、微囊包衣材料0.1-.10%、增塑劑0.1-10%、浸潰劑3-10%、助懸劑0.-20%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1-10%、防腐劑.0.ΟΟ-Ο.02%、pH調(diào)節(jié)劑0.1-10%、山梨醇酐單油酸酯1.0-20%、液體石蠟5-50%、微囊包衣材料溶劑1.(-50%和超純水3(-70%制成，其中，所述的微囊包衣材料為乙基纖維素、丙烯酸樹脂或羥丙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物；所述的增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、PEG400、卡波姆中的一種或兩種以上的混合物；所述的浸潰劑為甲基纖維素、甘油、PEG4000中的一種或兩種以上的混合物；所述的助懸劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘油、丙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、黃原膠、卡拉膠、西黃蓍膠、聚丙烯酸交聯(lián)聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素中的任一種或兩種以上的混合物；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為硼砂、硼酸、氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一種或兩種以上的混合物；所述的防腐劑為苯扎溴銨、苯扎氯銨、硫柳汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙 酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一種或兩種以上的混合物；所述的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽、三乙胺溶液、氨水、枸櫞酸鹽一種或兩種以上的混合物；所述的微囊包衣材料溶劑為無水乙醇、丙酮的一種或兩種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的緩釋混懸劑，其特征在于，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾1.5-2.5%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂2.6-4.5%、微囊包衣材料0.2-5%、增塑劑6、％、浸潰劑3.5-4%、助懸劑擴(kuò)17%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0.2-4.5%、防腐劑0.ΟΟ-Ο.009%、pH調(diào)節(jié)劑0.2飛％、山梨醇酐單油酸酯1.5、％、液體石蠟If 20%、微囊包衣材料溶劑11-20%和超純水3(-40%制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的緩釋混懸劑，其特征在于，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾3-4.5%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1.5-2.5%、微囊包衣材料6-9%、增塑劑0.2飛％、浸潰劑5、％、助懸劑0.cTm、滲透壓調(diào)節(jié)劑5-9%、防腐劑.0.0-0.015%、ρΗ調(diào)節(jié)劑6-9%、山梨醇酐單油酸酯10-18%、液體石蠟5.5-10%、微囊包衣材料溶劑1.5-10%和超純水41-55%制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的緩釋混懸劑，其特征在于，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾4%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂2%、乙基纖維素2%、鄰苯二甲酸二乙酯5%、甲基纖維素3%、羥丙基甲基纖維素5%、硼砂3%、硼酸3%、苯扎溴銨0.01%、三乙胺溶液5%、山梨醇酐單油酸酯5%、液體石蠟20%、無水乙醇10%和超純水32.99%制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的緩釋混懸劑，其特征在于，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾1.5%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1.5%、丙烯酸樹脂0.5%、羥丙基纖維素0.5%、鄰苯二甲酸二乙酯2%、卡波姆2%、甘油2.5%、PEG4000 2.5%、羥丙基纖維素1%、羥乙基纖維素1%、氯化鈉5%、苯扎氯銨0.0015%、氫氧化鈉3%、山梨醇酐單油酸酯.7%、液體石蠟15%、無水乙醇3%、丙酮3%和超純水48.9985%制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療青光眼的緩釋混懸劑，其特征在于，該混懸劑是由以下重量百分比計(jì)的:馬來酸噻嗎洛爾4%、IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂1%、乙基纖維素2%、羥丙基纖維素3%、PEG400 0.5%、卡波姆0.5%、甲基纖維素4%、甘油3%、甘油5%、丙二醇5%、甘露醇1%、山梨醇1%、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.01%、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.01%、碳酸鈉0.5%、磷酸鉀.0.5%、山梨醇酐單油酸酯2%、液體石蠟6%、丙酮4%和超純水56.98%制成。
7.權(quán)利要求1或2-6任一項(xiàng)所述的治療青光眼的緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a.制備藥物樹脂復(fù)合物 按配比稱取馬來酸噻嗎洛爾和IRP-69陽(yáng)離子交換樹脂，用超純水溶解，在10-60°C恒溫振蕩器中震搖0.l-6h，待達(dá)到交換平衡后，取出，離心，去上清，沉淀物用去離子水反復(fù)洗滌，洗去表面粘附的游離藥物，25-60°C干燥，得藥物樹脂復(fù)合物； b.浸潰 將浸潰劑用超純水溶解，取藥物樹脂復(fù)合物，按配比加入浸潰劑水溶液中，室溫下，以20(T600rpm攪拌20-50分鐘，離心，干燥沉淀，得浸潰的藥物樹脂復(fù)合物； c.制備藥物樹脂微囊 將山梨醇酐單油酸酯攪拌下按配比溶于液體石蠟中，形成連續(xù)相；將微囊包衣材料和增塑劑溶解于無水乙醇或丙酮中，形成分散相；將浸潰的藥物樹脂復(fù)合物攪拌加入分散相中，混合成連續(xù)相，形成乳劑；在1(T60°C水浴中恒溫?cái)嚢?，離心，除去上清液，沉淀，用石油醚反復(fù)洗滌，洗去殘留外向溶劑，沉淀干燥，得藥物樹脂微囊； d.制備藥物樹脂微囊混懸劑 取助懸劑，加入到剩余超純水中，使其分散均勻，加入藥物樹脂微囊和防腐劑，攪拌，分散均勻，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和PH調(diào)節(jié)劑，即得。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK103432071SQ201310410851
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月10日
【發(fā)明者】劉偉, 胡海英, 辛紅霞, 曹晶晶, 秦芙紅, 李恒 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)