一種穩(wěn)定的供注射用的帕瑞昔布鈉藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的供注射用帕瑞昔布鈉藥物組合物，該藥物組合物具體包括帕瑞昔布鈉和注射用附加劑，以磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉作為緩沖劑，氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，其生產(chǎn)工藝可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控，皮膚刺激小，同時(shí)方便運(yùn)輸、貯藏，為臨床用藥提供合理的制劑處方及制劑工藝，易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種穩(wěn)定的供注射用的帕瑞昔布鈉藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種穩(wěn)定的供注射用的帕瑞昔布鈉藥 物組合物。 技術(shù)背景
[0002] 帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物，伐地昔布在臨床劑量范圍是高度選擇性的 C0X-2抑制劑。帕瑞昔布鈉起效快且鎮(zhèn)痛作用持久，帕瑞昔布鈉40mg單次靜注或肌注后， 7-13分鐘時(shí)出現(xiàn)可感知的止痛作用，23-39分鐘時(shí)產(chǎn)生具有臨床意義的止痛作用，并于2小 時(shí)內(nèi)達(dá)到最大效果。帕瑞昔布40mg的止痛作用與肌注酮咯酸60mg或靜注30mg的作用相 仿。單次給藥后，帕瑞昔布止痛時(shí)間的長(zhǎng)短與給藥劑量及疼痛模型有關(guān)，范圍在6-12小時(shí) 甚至更長(zhǎng)。帕瑞昔布對(duì)C0X-2有高度的選擇性，對(duì)C0X-1僅有微弱的選擇性，因此具有較 好的安全性，其胃腸道潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)NSAIDs。帕瑞昔布作為全球第一個(gè)注射用 C0X-2抑制劑，鎮(zhèn)痛療效好，同時(shí)具備抑制超敏，根除疼痛的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，契合鎮(zhèn)痛新模式，推 動(dòng)鎮(zhèn)痛新理念，滿(mǎn)足臨床需求，有望成為術(shù)后基礎(chǔ)用藥，使更多的患者享受到無(wú)痛手術(shù)，從 而為術(shù)后鎮(zhèn)痛提供更優(yōu)選擇。
[0003] 本品主要成分為帕瑞昔布鈉，其化學(xué)名為N- [ [4- (5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基） 苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽。
[0004] 分子式=C19H17N2O4SNa 分子量：392. 41 適應(yīng)癥：用于手術(shù)后疼痛的短期治療。在決定使用選擇性C0X-2抑制劑前，應(yīng)評(píng)估患者 的整體風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 規(guī)格：40mg(以帕瑞昔布計(jì)）； 用法用量：推薦劑量為40mg靜脈注射（IV)或肌內(nèi)注射（IM)給藥，隨后視需要間隔 6-12小時(shí)給予20mg或40mg，每天總劑量不超過(guò)80mg。可直接進(jìn)行快速靜脈推注，或通過(guò)已 有靜脈通路給藥。肌內(nèi)注射應(yīng)選擇深部肌肉緩慢推注。療程不超過(guò)3天。
[0006] 本發(fā)明是為臨床提供一種供注射用的帕瑞昔布鈉的藥物組合物的制劑組成和配 制工藝。以磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉作為賦形劑，并使藥物的pH穩(wěn)定性得到了改善，藥物 制劑穩(wěn)定，在水中溶解性好，便于貯藏、運(yùn)輸和攜帶，與國(guó)外市售帕瑞昔布鈉制劑相比具有 更優(yōu)良的穩(wěn)定性。并且通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)證明按照該配方所制得的注射液無(wú)溶血性、血管刺激 性和過(guò)敏反應(yīng)，現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的帕瑞昔布鈉藥物組合物對(duì)存儲(chǔ)、避光的要求都有非常嚴(yán)格 的要求，經(jīng)太陽(yáng)光照射pH變化明顯，在生產(chǎn)過(guò)程中都存在不便。
[0007] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊緩沖劑，特定工藝制備的帕瑞昔布鈉 藥物組合物，耐光性好，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了帕瑞昔布鈉的穩(wěn)定性差的問(wèn)題，易于實(shí) 施，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益顯著。
[0008]


【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明提供一種供注射用帕瑞昔布鈉的穩(wěn)定藥物組合物，每支該藥物組合物中含帕瑞 昔布40mg。
[0009] 本發(fā)明的注射用帕瑞昔布鈉藥物組合物所采用的藥用輔料(注射用附加劑）包括 磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉、氫氧化鈉水溶液，這里所述的氫氧化鈉作為PH調(diào)節(jié)劑。
[0010] 本發(fā)明所述的磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉可以作為賦形劑，磷酸氫二鈉也可作為pH 調(diào)節(jié)劑。
[0011] 本發(fā)明所述的帕瑞昔布鈉藥物組合物的pH范圍是7. 5-8. 0。
[0012] 本發(fā)明在于提供一種供注射用的帕瑞昔布鈉藥物組合物，該注射用帕瑞昔布鈉藥 物組合物對(duì)光穩(wěn)定，對(duì)提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明 顯的優(yōu)勢(shì)。
[0013] 本發(fā)明在于提供本發(fā)明所述的供注射用的帕瑞昔布鈉藥物組合物的制備方法，該 方法簡(jiǎn)單易行，所制備的帕瑞昔布鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。
[0014] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種穩(wěn)定的供注射用的帕瑞昔布鈉藥物組合物，含有帕瑞昔布鈉和注射用附加劑，其 特征在于制成1000瓶的帕瑞昔布鈉藥物組合物的配方組成如下： 帕瑞昔布鈉以帕瑞昔布計(jì) 20-40g 磷酸氫二鈉 4-8g 依地酸鈣鈉 0. 2-0. 4g 氫氧化鈉 適量 注射用水 加至2L 優(yōu)選的， 帕瑞昔布鈉以帕瑞昔布計(jì) 40g 磷酸氫二鈉 8g 依地酸鈣鈉 0. 4g 氫氧化鈉 適量 注射用水 加至2L 本發(fā)明所述的帕瑞昔布鈉藥物組合物是采用如下方法制備的： 1) 取處方量80%注射用水，先加入處方量的磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉攪拌至溶解，備 用； 2) 取1)中溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH至7. 5 ; 3) 將2)溶液中加入處方量的帕瑞昔布鈉，攪拌至溶解完全； 4) 取3)溶液，加入該溶液量的0. 1%針用炭，攪拌完全后，放置20分鐘，過(guò)濾，加注射 用水至全量，測(cè)定藥液初始pH值； 5) 取4)溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH值范圍7. 5-8. 0 ; 6) 采用0. 45 μ m及0. 22 μ m微孔濾膜精濾至可見(jiàn)異物合格； 7) 中間體質(zhì)量控制：檢測(cè)帕瑞昔布鈉含量，pH值，可見(jiàn)異物等檢測(cè)項(xiàng)目； 8) 根據(jù)中間體含量，調(diào)節(jié)裝量，及確認(rèn)裝量范圍，進(jìn)行灌裝，半壓塞； 9) 將分裝好的樣品，裝入凍干機(jī)中，將樣品冷凍至-5(T-4(TC，保持溫度冷凍3-4小 時(shí)，凍結(jié)后抽真空至2-8pa，緩慢均勻加熱至0-5°C，然后停止升溫，保持溫度干燥10-20小 時(shí)，再在10-20小時(shí)內(nèi)升溫至2(T25°C，然后停止升溫，保溫干燥4-5小時(shí)，壓塞，出箱； 10)將制得樣品出箱，軋蓋，即得帕瑞昔布鈉藥物組合物。
[0015] 以下對(duì)本發(fā)明更加詳細(xì)的闡述： 本發(fā)明一方面提供一種供注射用的帕瑞昔布鈉藥物組合物，每1000支所述的帕瑞昔 布鈉藥物組合物，其配方組成為： 帕瑞昔布鈉以帕瑞昔布計(jì) 40g 磷酸氫二鈉 8g 依地酸鈣鈉 0. 4g 氫氧化鈉 適量 注射用水 加至2L。
[0016] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉藥物組合物為上述配方時(shí)，所述 的注射液的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。
[0017] 本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的注射用帕瑞昔布鈉藥物組合物的制備方法， 該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的注射用帕瑞昔布鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。
[0018] 本發(fā)明所提供的制備方法包括： 1) 取處方量80%注射用水，先加入處方量的磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉攪拌至溶解，備 用； 2) 取1)中溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH至7. 5 ; 3) 將2)溶液中加入處方量的帕瑞昔布鈉，攪拌至溶解完全； 4) 取3)溶液，加入該溶液量的0. 1%針用炭，攪拌完全后，放置20分鐘，過(guò)濾，加注射 用水至全量，測(cè)定藥液初始pH值； 5) 取4)溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH值范圍7. 5-8. 0 ; 6) 采用0. 45 μ m及0. 22 μ m微孔濾膜精濾至可見(jiàn)異物合格； 7) 中間體質(zhì)量控制：檢測(cè)帕瑞昔布鈉含量，pH值，可見(jiàn)異物等檢測(cè)項(xiàng)目； 8) 根據(jù)中間體含量，調(diào)節(jié)裝量，及確認(rèn)裝量范圍，進(jìn)行灌裝，半壓塞； 9) 將分裝好的樣品，裝入凍干機(jī)中，將樣品冷凍至-5(T-4(TC，保持溫度冷凍3-4小 時(shí)，凍結(jié)后抽真空至2-8pa，緩慢均勻加熱至0-5°C，然后停止升溫，保持溫度干燥10-20小 時(shí)，再在10-20小時(shí)內(nèi)升溫至2(T25°C，然后停止升溫，保溫干燥4-5小時(shí)，壓塞，出箱； 10) 將制得樣品出箱，軋蓋，即得帕瑞昔布鈉藥物組合物。
[0019] 按照本發(fā)明方法制得的注射用帕瑞昔布鈉藥物組合物經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)機(jī)穩(wěn)定 性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象， 對(duì)人體無(wú)傷害。
[0020] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1)本發(fā)明所提供的注射用帕瑞昔布鈉藥物組合物對(duì)于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品 的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。
[0021] 2)本發(fā)明所提供的新的帕瑞昔布鈉組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明 產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象，對(duì)人體 無(wú)傷害。
[0022] 3)本發(fā)明所提供的新的帕瑞昔布鈉組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備 的注射用帕瑞昔布鈉藥物組合物對(duì)光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好。
[0023] 4)本發(fā)明經(jīng)過(guò)反復(fù)摸索，優(yōu)化了制劑工藝，是其制劑穩(wěn)定性顯著優(yōu)于市售樣品的 決定性因素。
[0024] 5)制備中經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)摸索，找到了更為適合該藥物凍干工藝的關(guān)鍵冷凍時(shí)間 和溫度范圍，尤其采用了梯度降溫的方法，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，改善了產(chǎn)品外觀，使其更加飽 滿(mǎn)，更加易溶。

【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明 實(shí)施例1 每1000支所述的帕瑞昔布鈉藥物組合物的配方組成為： 帕瑞昔布鈉以帕瑞昔布計(jì) 40g 磷酸氫二鈉 8g 依地酸鈣鈉 0. 4g 氫氧化鈉 適量 注射用水 加至2L。
[0026] 制備工藝包括： 1) 取處方量80%注射用水，先加入處方量的磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉攪拌至溶解，備 用； 2) 取1)中溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH至7. 5 ; 3) 將2)溶液中加入處方量的帕瑞昔布鈉，攪拌至溶解完全； 4) 取3)溶液，加入該溶液量的0. 1%針用炭，攪拌完全后，放置20分鐘，過(guò)濾，加注射 用水至全量，測(cè)定藥液初始pH值； 5) 取4)溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH值范圍7. 5-8. 0 ; 6) 采用0. 45 μ m及0. 22 μ m微孔濾膜精濾至可見(jiàn)異物合格； 7) 中間體質(zhì)量控制：檢測(cè)帕瑞昔布鈉含量，pH值，可見(jiàn)異物等檢測(cè)項(xiàng)目； 8) 根據(jù)中間體含量，調(diào)節(jié)裝量，及確認(rèn)裝量范圍，進(jìn)行灌裝，半壓塞； 9) 將分裝好的樣品，裝入凍干機(jī)中，將樣品冷凍至-5(T-4(TC，保持溫度冷凍3-4小 時(shí)，凍結(jié)后抽真空至2-8pa，緩慢均勻加熱至0-5°C，然后停止升溫，保持溫度干燥10-20小 時(shí)，再在10-20小時(shí)內(nèi)升溫至2(T25°C，然后停止升溫，保溫干燥4-5小時(shí)，壓塞，出箱； 10) 將制得樣品出箱，乳蓋，即得帕瑞昔布鈉藥物組合物。
[0027] 為確定本處方的可行性，還進(jìn)行了大量的摸索試驗(yàn)，現(xiàn)將具有的代表性的部分列 舉如下： 試驗(yàn)例1 根據(jù)對(duì)上市品說(shuō)明書(shū)中處方分析的結(jié)論、主藥理化性質(zhì)及影響因素試驗(yàn)結(jié)果以及輔料 的相關(guān)研究，我們初步設(shè)計(jì)如下處方：

【權(quán)利要求】
1. 一種穩(wěn)定的供注射用的帕瑞昔布鈉藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的帕瑞 昔布鈉、磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉，其中帕瑞昔布鈉、磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉三者的重量 比為 1:0. 2:0. 01。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕瑞昔布鈉藥物組合物，其特征在于制成1000瓶的帕瑞昔 布鈉藥物組合物的配方組成如下： 帕瑞昔布鈉以帕瑞昔布計(jì) 20-40g 磷酸氫二鈉 4-8g 依地酸鈣鈉 0. 2-0. 4g 氫氧化鈉 適量 注射用水 加至2L。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的帕瑞昔布鈉藥物組合物，其特征在于制成1000瓶的帕瑞 昔布鈉藥物組合物的配方組成如下： 帕瑞昔布鈉以帕瑞昔布計(jì) 40g 磷酸氫二鈉 8g 依地酸鈣鈉 0. 4g 氫氧化鈉 適量 注射用水 加至2L。
4. 權(quán)利要求1或2所述的帕瑞昔布鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括 以下過(guò)程： 1) 取處方量80%注射用水，先加入處方量的磷酸氫二鈉和依地酸鈣鈉攪拌至溶解，備 用； 2) 取1)中溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH至7. 5 ; 3) 將2)溶液中加入處方量的帕瑞昔布鈉，攪拌至溶解完全； 4) 取3)溶液，加入該溶液量的0. 1%針用炭，攪拌完全后，放置20分鐘，過(guò)濾，加注射 用水至全量，測(cè)定藥液初始pH值； 5) 取4)溶液，加入0. lmol/L氫氧化鈉水溶液，調(diào)pH值范圍7. 5-8. 0 ; 6) 采用0. 45 y m及0. 22 y m微孔濾膜精濾至可見(jiàn)異物合格； 7) 中間體質(zhì)量控制：檢測(cè)帕瑞昔布鈉含量，pH值，可見(jiàn)異物等檢測(cè)項(xiàng)目； 8) 根據(jù)中間體含量，調(diào)節(jié)裝量，及確認(rèn)裝量范圍，進(jìn)行灌裝，半壓塞； 9) 將分裝好的樣品，裝入凍干機(jī)中，將樣品冷凍至-5(T-4(TC，保持溫度冷凍3-4小 時(shí)，凍結(jié)后抽真空至2-8pa，緩慢均勻加熱至0-5°C，然后停止升溫，保持溫度干燥10-20小 時(shí)，再在10-20小時(shí)內(nèi)升溫至2(T25°C，然后停止升溫，保溫干燥4-5小時(shí)，壓塞，出箱； 10) 將制得樣品出箱，軋蓋，即得帕瑞昔布鈉藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61K47/18GK104434815SQ201310412213
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司