復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法，該復(fù)方制劑含煙酸250mg、辛伐他汀10mg；由以下步驟制備得到：空白丸芯的制備；煙酸緩釋微丸的制備；辛伐他汀速釋微丸的制備；膠囊的制備。本發(fā)明產(chǎn)品適用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合血脂異常，根據(jù)各自特性，煙酸作為緩釋成分，辛伐他汀作為速釋成分，使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，最大限度地發(fā)揮藥效，又可降低藥物的毒副作用，緩解高膽固醇血癥療效明顯優(yōu)于僅服用任一單方制劑。
【專利說明】復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】:本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法。
[0002]【背景技術(shù)】:所謂心腦血管疾病是心、腦血管的疾病的統(tǒng)稱，隨著生活水平的提高和生活節(jié)奏的改變，被稱為“富貴病”的“三高癥”(即高血壓、高血糖和高血脂)。心血管疾病的發(fā)病率和死亡率均為首位，每年在全球奪走1200萬人的生命，接近世界人口總死亡數(shù)的I / 4。隨著我國人口老齡化及其生活水平的提高，特別是飲食方面習(xí)慣的改變，心血管的發(fā)病率急劇提高。心腦血管疾病主要是因為動脈粥樣硬化，而80%以上的動脈粥樣硬化是由高血脂造成。大量研究資料證明，治療高血脂癥對防治動脈粥樣硬化(AS)，冠心病、高血壓和糖尿病有著積極的作用。
[0003]目前，臨床上使用較廣的調(diào)節(jié)血脂藥物有四類，即:煙酸類、膽酸鱉合劑、貝特類及他汀類藥物。其中他汀類藥治療作用最好，能有效降低血清中的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)，貝特類降甘油三酯(TG)的作用顯著，而煙酸在升高高密度脂蛋白(HDL)方面表現(xiàn)良好，膽固醇吸收抑制劑依替米貝和膽酸螯合劑考來維侖主要是用于降低LDL-C，但這些藥物也有著一定的不良反應(yīng)。
[0004]煙酸可降低輔酶A的利用，通過抑制極低密度蛋白的合成來影響膽固醇的合成，大劑量尚可降低血清膽固·醇及甘油三酯的濃度，且可促使周圍血管的擴(kuò)張。但由于煙酸半衰期極短，僅25-45分鐘，且大劑量使用時會出現(xiàn)皮膚潮紅、胃腸反應(yīng)和肝功能的損害，這嚴(yán)重限制了煙酸在臨床上的應(yīng)用。
[0005]辛伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，顯著降低血漿膽固醇濃度。由于辛伐他汀吸收良好、療效顯著、不良反應(yīng)少而輕微、半衰期較長，其目前已成為國際上公認(rèn)的高效降血脂藥物。
[0006]國外聯(lián)合使用煙酸和辛伐他汀的III期臨床研究顯示，兩藥作用相加。聯(lián)合用藥的降脂效果優(yōu)于兩種組成藥物的任何一種，而副作用并未增加。美國FDA于2008年2月15日批準(zhǔn)了 ABBOTT公司新的復(fù)方制劑“辛伐他汀煙酸緩釋片”，商品名“SIMC0R”。
[0007]在本發(fā)明中，將煙酸作為緩釋部分，辛伐他汀作為速釋部分，二者合用，既能有效地降低LDL和TG水平，又可以增加HDL水平，從而最大限度發(fā)揮藥效，降低藥物的毒副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動，減少病人服藥次數(shù)。并且，復(fù)方煙酸緩釋膠囊的多單元釋藥行為在釋藥的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性方面優(yōu)于單元制劑。
[0008]Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)試驗結(jié)果證明本發(fā)明的復(fù)方煙酸緩釋膠囊與市售片(SIMCOR?)相比，Cmax以及AUC均無統(tǒng)計學(xué)差異，說明自制的復(fù)方煙酸緩釋膠囊與市售的復(fù)方煙酸緩釋片具有同樣的緩釋效果。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0009]本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法。
[0010]本發(fā)明所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊由煙酸緩釋部分與辛伐他汀速釋部分組成。
[0011]本發(fā)明所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備方法如下:
[0012]a.空白丸芯的制備:以微晶纖維素為起I旲材料，以水溶液為粘合劑，在尚心造粒包衣機(jī)中起模，滾丸，干燥，篩分，制得40?60目及20?25目粒徑的空白丸芯；
[0013]b.煙酸緩釋微丸的制備:
[0014](I)以40?60目空白丸芯為載體；
[0015](2)以5%濃度的羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素水溶液為粘合劑；優(yōu)選5%的羥丙基甲基纖維素水溶液；
[0016](3)以3:1?8:1比例的煙酸和稀釋劑的混合物為供粉，其中稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖中的一種或幾種；優(yōu)選8:1比例的煙酸和微晶纖維素的混合物作為供粉；
[0017](4)采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行煙酸微丸上藥；
[0018](5)以胃溶型歐巴代為隔離包衣材料采用流化床對上藥微丸包隔離衣，包衣增重2%?3% ；
[0019](6)以乙基纖維素為緩釋包衣材料對包過隔離衣的煙酸微丸包緩釋衣，另外可根據(jù)需要添加適宜的增塑劑和致孔劑，包衣增重5%?8% ；
[0020]c.辛伐他汀速釋微丸的制備:
[0021](I)以20?25目空白丸芯為載體；
[0022](2)以3%?5%濃度的羥丙基甲基 纖維素或羥丙基纖維素水溶液為粘合劑；優(yōu)選5%的羥丙基甲基纖維素水溶液；
[0023](3)以3:1?5:1比例的辛伐他汀和稀釋劑的混合物為供粉，其中稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖中的一種或幾種；優(yōu)選5:1比例的辛伐他汀和微晶纖維素的混合物作為供粉；
[0024](4)采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行辛伐他汀微丸上藥；
[0025]復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備:分別測定煙酸緩釋微丸和辛伐他汀速釋微丸中煙酸和辛伐他汀的含量，按照每粒膠囊含煙酸250mg、辛伐他汀IOmg計算兩種微丸在膠囊中的裝量并填充于同一硬膠囊中，即得。
[0026]按照本發(fā)明方法制成的復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其中煙酸在24h內(nèi)緩慢、持續(xù)、均勻釋放，具有良好的緩釋效果；辛伐他汀在60min內(nèi)溶出完全。二者合用，既使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，最大限度地發(fā)揮藥效，又可降低藥物的毒副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動，減少病人服藥次數(shù)。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0027]圖1為實施例1復(fù)方煙酸緩釋膠囊和市售片(SIMCOR?)中煙酸在水中釋放曲線比較
[0028]圖2為實施例1復(fù)方煙酸緩釋膠囊中煙酸在四種不同PH介質(zhì)中的釋放曲線
[0029]圖3為實施例2復(fù)方煙酸緩釋膠囊和市售片(SIMCOR?)中煙酸在水中釋放曲線比較
[0030]圖4為實施例3復(fù)方煙酸緩釋膠囊和市售片(SIMCOR?)中煙酸在水中釋放曲線比較
[0031]圖5為實施例4復(fù)方煙酸緩釋膠囊和市售片(SIMCOR?)中煙酸在水中釋放曲線比較
[0032]圖6為受試制劑和參比制劑中煙酸在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時間曲線[0033]圖7為受試制劑和參比制劑中辛伐他汀在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時間曲線
【具體實施方式】:
[0034]實施例1
[0035]a.空白丸芯的制備:取微晶纖維素500g過120目篩，以水溶液為粘合劑，在離心造粒機(jī)中起模，滾丸，60°C烘干，篩分40?60目及20?25目粒徑的空白丸芯備用；
[0036]b.煙酸緩釋微丸的制備:
[0037]以40?60目空白丸芯為載體；5%濃度的羥丙基甲基纖維素水溶液為粘合劑；8:I比例的煙酸和微晶纖維素的混合物為供粉，采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行煙酸微丸上藥得到含藥微丸，于60°C烘干，篩選18-24目的含藥素丸；以胃溶型歐巴代為隔離包衣材料采用流化床對上藥微丸包隔離衣，包衣增重2% ;以乙基纖維素為緩釋包衣材料，力口入緩釋材料15%含量的癸二酸二丁酯作為增塑劑、緩釋材料15%含量的HPMC E5作為致孔齊U，對包過隔離衣的煙酸微丸包緩釋衣，包衣增重6%，即得；
[0038]c.辛伐他 汀速釋微丸的制備:
[0039]以20?25目空白丸芯為載體；5%濃度的羥丙基甲基纖維素水溶液為粘合劑；5:I比例的辛伐他汀和微晶纖維素的混合物為供粉，采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行辛伐他汀微丸上藥得到含藥微丸，于60°C烘干，篩選18-24目的含藥素丸，即得；
[0040]d.復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備:分別測定煙酸緩釋微丸和辛伐他汀速釋微丸中煙酸和辛伐他汀的含量，按照每粒膠囊含煙酸250mg、辛伐他汀IOmg計算兩種微丸在膠囊中的裝量并填充于同一硬膠囊中，即得。
[0041]實施例1-實施例4復(fù)方煙酸緩釋膠囊中煙酸釋放度的測定方法:
[0042]取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2010年版附錄XD第一法)，采用附錄XC第一法裝置，以蒸懼水IOOOmL為介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100r.mirT1,溫度37±0.5°C,依法操作，分別于
l、2、4、6、8、12、24h取溶出介質(zhì)IOMl (同時補充等量同溫介質(zhì))，經(jīng)0.8 y m濾膜濾過，取續(xù)濾液稀釋適當(dāng)?shù)谋稊?shù)，按照紫外分光光度法于262nm波長處測定吸光度，分別計算不同時間的累積釋放度(％ )。
[0043]按照實施例1制備的復(fù)方煙酸緩釋膠囊中煙酸的釋放曲線見圖1。
[0044]實施例2
[0045]a?空白丸芯的制備同實施例1 ;
[0046]b.煙酸緩釋微丸的制備:
[0047]以40?60目空白丸芯為載體；5%濃度的羥丙基甲基纖維素水溶液為粘合劑；8:I比例的煙酸和微晶纖維素的混合物為供粉，采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行煙酸微丸上藥得到含藥微丸，于60°C烘干，篩選18-24目的含藥素丸；以胃溶型歐巴代為隔離包衣材料采用流化床對上藥微丸包隔離衣，包衣增重2% ;以乙基纖維素為緩釋包衣材料，力口入緩釋材料30%含量的癸二酸二丁酯作為增塑劑、緩釋材料15%含量的HPMC E5作為致孔齊U，對包過隔離衣的煙酸微丸包緩釋衣，包衣增重6%，即得；
[0048]c.辛伐他汀速釋微丸的制備同實施例1 ;
[0049]d.復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備同實施例1。
[0050]按照實施例2制備的復(fù)方煙酸緩釋膠囊中煙酸的釋放曲線見圖3。[0051]實施例3
[0052]a?空白丸芯的制備同實施例1 ;
[0053]b.煙酸緩釋微丸的制備:
[0054]以40?60目空白丸芯為載體；5%濃度的羥丙基甲基纖維素水溶液為粘合劑；8:I比例的煙酸和微晶纖維素的混合物為供粉，采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行煙酸微丸上藥得到含藥微丸，于60°C烘干，篩選18-24目的含藥素丸；以胃溶型歐巴代為隔離包衣材料采用流化床對上藥微丸包隔離衣，包衣增重2% ;以乙基纖維素為緩釋包衣材料，力口入緩釋材料15%含量的癸二酸二丁酯作為增塑劑、緩釋材料20%含量的HPMC E5作為致孔齊U，對包過隔離衣的煙酸微丸包緩釋衣，包衣增重6%，即得；
[0055]c.辛伐他汀速釋微丸的制備同實施例1 ;
[0056]d.復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備同實施例1。
[0057]按照實施例3制備的復(fù)方煙酸緩釋膠囊中煙酸的釋放曲線見圖4。
[0058]實施例4
[0059]a?空白丸芯的·制備同實施例1 ;
[0060]b.煙酸緩釋微丸的制備:
[0061]以40?60目空白丸芯為載體；5%濃度的羥丙基甲基纖維素水溶液為粘合劑；8:I比例的煙酸和微晶纖維素的混合物為供粉，采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行煙酸微丸上藥得到含藥微丸，于60°C烘干，篩選18-24目的含藥素丸；以胃溶型歐巴代為隔離包衣材料采用流化床對上藥微丸包隔離衣，包衣增重2% ;以乙基纖維素為緩釋包衣材料，力口入緩釋材料15%含量的癸二酸二丁酯作為增塑劑、緩釋材料15%含量的HPMC E5作為致孔齊U，對包過隔離衣的煙酸微丸包緩釋衣，包衣增重7%，即得；
[0062]c.辛伐他汀速釋微丸的制備同實施例1 ;
[0063]d.復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備同實施例1。
[0064]按照實施例4制備的復(fù)方煙酸緩釋膠囊中煙酸的釋放曲線見圖5。
[0065]下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動力學(xué)的試驗數(shù)據(jù):
[0066]選擇六條平均體重為(13.1 ± 1.5) kg的雄性Beagle犬作為受試動物。隨機(jī)雙交叉口服本發(fā)明的復(fù)方煙酸緩釋膠囊2粒(煙酸250mg，辛伐他汀10mg，受試制劑，實施例1方法制備)和復(fù)方煙酸辛伐他汀緩釋片(SIMCOR?)(煙酸500mg，辛伐他汀20mg，參比制劑)。服藥前禁食12h，給藥前抽取空白血。服藥4h后統(tǒng)一進(jìn)食，試驗期間自由飲水。服藥后 0.25,0.5,0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、30、36h 于上肢靜脈取血 2.5mL 置于肝素抗凝血管內(nèi)，3000r.mirT1離心IOmin后立即取上層血漿，置于-70°C冰箱冷凍保存以供測定。清洗期I周后進(jìn)行交叉試驗。
[0067]血漿樣品處理:取犬血漿樣品200 U L,加入內(nèi)標(biāo)格列本脲(250ng.mL—1) 20 U L,渦旋振蕩IOs,加入600 V- L乙腈,潤旋振蕩60s, 12000r.min離心SmirT1,取上清液100 u L,潤旋混勻后12000r.mirT1離心5min，取上清液10 y L進(jìn)樣測定。
[0068]受試制劑和參比制劑中煙酸及辛伐他汀在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時間曲線分別見圖6、圖7。
[0069]體內(nèi)試驗證明，本發(fā)明的復(fù)方煙酸緩釋膠囊與市售片(SIMCOR?)相比，Cniax和AUC均無統(tǒng)計學(xué)差異，復(fù)方煙酸緩釋膠囊能達(dá)到緩慢釋放的效果。
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其特征在于:該緩釋膠囊由煙酸緩釋部分與辛伐他汀速釋部分組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其制備方法如下: a.空白丸芯的制備:以微晶纖維素為起模材料，以水溶液為粘合劑，在離心造粒包衣機(jī)中起模，滾丸，干燥，篩分，制得40?60目及20?25目粒徑的空白丸芯； b.煙酸緩釋微丸的制備: (1)以40?60目空白丸芯為載體； (2)以3%?5%濃度的羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素水溶液為粘合劑；優(yōu)選5%的羥丙基甲基纖維素水溶液； (3)以3:1?8:1比例的煙酸和稀釋劑的混合物為供粉，其中稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖中的一種或幾種；優(yōu)選8:1比例的煙酸和微晶纖維素的混合物作為供粉； (4)采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行煙酸微丸上藥； (5)以胃溶型歐巴代為隔離包衣材料采用流化床對上藥微丸包隔離衣，包衣增重2%?3% ； (6)以乙基纖維素為緩釋包衣材料對包過隔離衣的煙酸微丸包緩釋衣，另外可根據(jù)需要添加適宜的增塑劑和致孔劑，包衣增重5%?8% ； c.辛伐他汀速釋微丸的制備: (1)以20?25目空白 丸芯為載體； (2)以3%?5%濃度的羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素水溶液為粘合劑；優(yōu)選5%的羥丙基甲基纖維素水溶液； (3)以3:1?5:1比例的辛伐他汀和稀釋劑的混合物為供粉，其中稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖中的一種或幾種；優(yōu)選5:1比例的辛伐他汀和微晶纖維素的混合物作為供粉； (4)采用離心造粒包衣機(jī)以粉末沉積法進(jìn)行辛伐他汀微丸上藥； d.復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備:分別測定煙酸緩釋微丸和辛伐他汀速釋微丸中煙酸和辛伐他汀的含量，按照每粒膠囊含煙酸250mg、辛伐他汀IOmg計算兩種微丸在膠囊中的裝量并填充于同一硬膠囊中，即得。
【文檔編號】A61P3/06GK103432103SQ201310418155
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】尹莉芳, 吳思霖, 王宇成, 朱春莉, 王廣基, 張婷婷 申請人:中國藥科大學(xué)