一種表面修飾聚乙二醇衍生物的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種表面修飾有聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物（簡記為FL-LDH-MPS）及其制備方法。其目的在于提供一種方法：以氟尿苷（FL）插層LDH（FL-LDH）納米雜化物為模型體系，以具偽裝隱形作用的聚乙二醇（PEG）衍生物聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽（MPS）為修飾劑，制備出MPS修飾的FL-LDH納米雜化物，用于改善氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物分散穩(wěn)定性和偽裝隱形性，提高氟尿苷的靶向輸送及控釋效果，以提高藥效，降低藥物毒副作用等。
【專利說明】—種表面修飾聚乙二醇衍生物的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物及其制備【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于材料和醫(yī)藥制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種表面修飾聚乙二醇衍生物的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物(FL-LDH-MPS)及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著科學(xué)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，人們對(duì)疾病的治療效果和治療手段的要求日益提高。如何提高療效、簡化用藥方式、降低藥物的毒副作用是科技工作者的研究重點(diǎn)。尤其是對(duì)毒性很大的抗癌藥物來說，研究和開發(fā)新型高效藥物靶向-控釋體系是藥劑學(xué)界的重要課題之一。
[0003]層狀雙金屬氫氧化物(Layered Double Hydroxides, LDH),又稱類水滑石(Hydrotalcite-1ike compounds, HTlc),是由兩種或兩種以上金屬元素組成的具有水滑石層狀晶體結(jié)構(gòu)的氫氧化物。LDH具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):其一具有層狀晶體結(jié)構(gòu)，層片帶結(jié)構(gòu)正電荷；其二是層間存 在可交換的陰離子。特殊的結(jié)構(gòu)賦予其特殊的性能，研究證明，LDH的層間可作為微型貯存器，將藥物分子插入其間形成藥物-LDH納米雜化物，因藥物分子與層板間的相互作用以及空間位阻效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)藥物的有效控釋。作為藥物的傳輸載體，LDH具有安全、穩(wěn)定、生物可降解性和生物相容性好等特點(diǎn)，但研究發(fā)現(xiàn)藥物插層后極易發(fā)生團(tuán)聚，分散穩(wěn)定性差，另外其本身還缺乏偽裝隱形能力和靶向能力，限制了其臨床應(yīng)用。因此，對(duì)藥物-LDH納米雜化物進(jìn)行表面修飾，以改善其分散穩(wěn)定性，賦予其偽裝隱形能力和靶向能力，是基于LDH的藥物輸送-控釋體系的重要研究內(nèi)容之一，目前還未見報(bào)道。
[0004]聚乙二醇(PEG)為水溶性高分子聚合物，因具有良好的生物相容性而被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)可作為體內(nèi)注射藥用聚合物。已有報(bào)道，將PEG衍生物修飾到藥物分子或納米材料表面可增強(qiáng)其偽裝隱形性和分散穩(wěn)定性；在J.control,release.2001，74(2):159-171 中，Greenwald R B.將雙功能 PEG 衍生物通過一端偶聯(lián)藥物分子，一端偶聯(lián)祀向分子，提高了藥物的緩釋效果和祀向性；在Colloids Surf.A, 2011，384(1-3):585-591中，Li D.X.等分別將聚乙二醇單甲醚硫酸酯鹽和聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)修飾到Mg-Al LDH表面，發(fā)現(xiàn)LDH的分散性和穩(wěn)定性都得到了明顯改
盡
[0005]氟尿苷化學(xué)名為2'-脫氧-5-氟尿苷(2' -Deoxy-5-Floxuridine,記為Floxuridine)，是氟尿嘧啶的脫氧核苷衍生物，易溶于酸、堿等溶液。對(duì)肝癌、胃腸道癌、乳腺癌和肺癌等有明顯療效，尤其對(duì)無法手術(shù)的原發(fā)性肝癌療效顯著；但是其副作用同樣明顯，主要表現(xiàn)為神經(jīng)和心肌毒性，臨床常見為腹瀉、惡心等。目前國內(nèi)外研究學(xué)者皆希望通過制劑學(xué)手段，增加藥物緩釋-控釋效果，增強(qiáng)藥物靶向性，降低藥物毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，以氟尿苷(FL)插層LDH (FL-LDH)納米雜化物為模型體系，以具偽裝隱形作用的聚乙二醇(PEG)衍生物聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)為修飾劑，制備出MPS修飾的FL-LDH納米雜化物，用于改善氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物分散穩(wěn)定性和偽裝隱形性，提高氟尿苷的靶向輸送及控釋效果，以提高藥效，降低藥物毒副作用等。
[0007]本發(fā)明的內(nèi)容為:以LDH為主體，以氟尿苷為插層客體，通過共沉淀方法將氟尿苷組裝到LDH層間，制備一種氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物(簡記為FL-LDH);合成具偽裝隱形作用的聚乙二醇(PEG)衍生物聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)，并將其修飾到FL-LDH表面得到FL-LDH-MPS納米雜化物。此材料可用于氟尿苷的緩釋，偽裝隱形，靶向輸送，有效降低其毒副作用。本發(fā)明可以通過調(diào)整FL-LDH-MPS納米雜化物的合成條件，實(shí)現(xiàn)對(duì)FL-LDH-MPS納米雜化物結(jié)構(gòu)、組成及釋放速率的控制。
[0008]本發(fā)明的具體技術(shù)方案為:一種表面修飾有聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物(FL-LDH-MPS)，具有水滑石層狀晶體結(jié)構(gòu)，層片含有二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(M111)，層間含有陰離子及氟尿苷分子，其中:Mn為Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種，M111為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的一種，層間陰離子為0H_、CO32' SO42' Cl—、NO3-中的一種；所述修飾劑MPS的分子量為2000或5000。
[0009]所述的雜化物中氟尿苷質(zhì)量百分含量為7%~30% ；MPS在FL-LDH納米雜化物上的修飾量的質(zhì)量百分含量為12%~35%。
[0010]所述的表面修飾有聚乙二醇衍生物的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物(FL-LDH-MPS)的制備，包括下列步驟:
[0011]a = FL-LDH納米 雜化物的制備
[0012]配制濃度為0.2~1.0mol/L可溶性二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(Mm)的混合鹽溶液，兩者的摩爾比 M 11/Mm=I ~3:1 ;其中 Mn為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+中的一種；Mm為Al3+、Cr3+、Fe3+中的一種；可溶性鹽的陰離子為SO/'Cl'NOf中的一種；稱取氟尿苷并溶解于50mL濃度為6%的氨水溶液中，配制成濃度為0.1~0.3mol/L的氟尿苷溶液；在攪拌下，把氟尿苷堿溶液滴加到混合鹽溶液中，調(diào)節(jié)體系的PH值至8~10 ；25~50°C下反應(yīng)2~6h ;經(jīng)離心、洗滌處理后于60~80°C下膠溶12~36h，得FL-LDH納米雜化物產(chǎn)品。
[0013]b:聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)的合成
[0014]將0.0005~0.002mol的分子量為2000或5000的聚乙二醇單甲醚和0.01~0.1mol癸二酸加入到30~60mL甲苯溶液中，加入0.1~0.2g對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，100~120°C下攪拌冷凝回流2~6h ;調(diào)節(jié)體系的pH值6~9 ;減壓蒸餾除去溶劑，抽濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并柱層析純化得聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)。
[0015]C: MPS對(duì)FL-LDH的表面修飾
[0016]將步驟b所制得的MPS溶液加入到等量體積的步驟a所制備的FL-LDH納米雜化物分散體系中，二者的質(zhì)量濃度比為I~3:1 ;20~60°C下攪拌反應(yīng)6~24h，透析袋透析除去未反應(yīng)MPS，50~80°C真空干燥，得MPS修飾的FL-LDH (記為FL-LDH-MPS)納米雜化物產(chǎn)物。
[0017]上述步驟a所述混合鹽溶液優(yōu)選為MgCl2 ? 6H20和AlCl3 ? 9H20,濃度優(yōu)選為0.5mol/L，二價(jià)金屬與三價(jià)金屬的摩爾比Mn/Mm優(yōu)選2:1 ;氟尿苷溶液濃度優(yōu)選為0.2mol/L, pH值為9.5 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為30°C，時(shí)間為3h ;膠溶溫度優(yōu)選為60°C，時(shí)間為24h。
[0018] 上述步驟b中優(yōu)選分子量為5000聚乙二醇單甲醚0.0Olmol和0.012mol癸二酸加入到含有40mL甲苯的燒瓶中，對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量優(yōu)選為0.12g,反應(yīng)溫度優(yōu)選為110°C，回流時(shí)間為4h，pH值優(yōu)選為7。
[0019]上述步驟c所述MPS溶液與FL-LDH納米雜化物分散體系的質(zhì)量濃度比優(yōu)選為2:1，反應(yīng)溫度優(yōu)選為25°C，時(shí)間為12h ;真空干燥溫度優(yōu)選為60°C。
[0020]將本發(fā)明所述制備方法得到的FL-LDH-MPS納米雜化物進(jìn)行XRD、TEM和FTIR表征，結(jié)果顯示MPS已修飾到FL-LDH的表面，F(xiàn)L插入到LDH層間，F(xiàn)L-LDH的分散穩(wěn)定性得到明顯提高，F(xiàn)L-LDH-MPS對(duì)氟尿苷藥物具有良好的緩釋效果。
[0021 ] FL-LDH-MPS納米雜化物的藥物釋放實(shí)驗(yàn):稱取0.020g FL-LDH-MPS納米雜化物樣品，加入到500mL磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖溶液(pH=7.2或4.8)中，于37 ± 0.5°C下恒溫?cái)嚢?，每隔一段時(shí)間從體系中取出4mL懸浮液，立即用0.45 μ m濾膜過濾，采用紫外-可見分光光度計(jì)測定濾液在波長269nm處的吸光度，根據(jù)氟尿苷標(biāo)準(zhǔn)工作曲線得出釋放量，進(jìn)而計(jì)算出藥物的釋放百分率。
[0022]本發(fā)明的有益效果是:
[0023]1、所制備的FL-LDH-MPS納米雜化物具有很好的分散性及穩(wěn)定性，對(duì)氟尿苷具有良好的緩釋效果；
[0024]2、由于PEG的生物兼容性和體內(nèi)循環(huán)的“隱形”功能，所制備FL-LDH-MPS納米雜化物具有較好的偽裝隱形性。
[0025]3、所采用的制備方法工藝簡單，反應(yīng)溫和；
[0026]4、通過FL-LDH-MPS納米雜化物的合成條件，如改變藥物的濃度、合成溫度、修飾劑濃度等因素，可實(shí)現(xiàn)對(duì)FL-LDH-MPS納米雜化物結(jié)構(gòu)、組成和釋放速率的控制。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1為實(shí)施例1所制備FL-LDH-MPS樣品的XRD圖，另有LDH和FL-LDH的XRD譜圖作為對(duì)比，其中:曲線a為LDH，曲線b為FL-LDH，曲線c為FL-LDH-MPS ；
[0028]圖2為實(shí)施例1所制備FL-LDH-MPS樣品的FT-1R譜圖，另有LDH和FL-LDH的FT-1R譜圖作為對(duì)比，其中:曲線a為LDH，曲線b為FL-LDH，曲線c為FL-LDH-MPS ；
[0029]圖3實(shí)施例1所制備FL-LDH和FL-LDH-MPS樣品的TEM圖，其中:照片a為FL-LDH，照片 b 為 FL-LDH-MPS ；
[0030]圖4實(shí)施例1所制備FL-LDH和FL-LDH-MPS樣品在pH=4.8的緩沖溶液中的釋放動(dòng)力學(xué)曲線，作為對(duì)比，也繪入了氟尿苷原料藥、LDH和MPS的物理混合物的釋放動(dòng)力學(xué)曲線，其中:曲線a為氟尿苷原料藥、LDH和MPS的物理混合物，曲線b為FL-LDH，曲線c為FL-LDH-MPS ；
[0031 ] 圖5實(shí)施例1所制備FL-LDH和FL-LDH-MPS樣品在pH=7.2的緩沖溶液中的釋放動(dòng)力學(xué)曲線，作為對(duì)比，也繪入了氟尿苷原料藥、LDH和MPS的物理混合物的釋放動(dòng)力學(xué)曲線，其中:曲線a為氟尿苷原料藥、LDH和MPS的物理混合物，曲線b為FL-LDH，曲線c為FL-LDH-MPS ；【具體實(shí)施方式】
[0032]在此所述的實(shí)施例只是一些優(yōu)選實(shí)施方法，用來進(jìn)一步描述和說明本發(fā)明，無意限制本發(fā)明到下述確定細(xì)節(jié)。
[0033]實(shí)施例1:
[0034]a:FL-LDH納米雜化物的制備
[0035]稱取4.06g(0.02mol)MgCl2 ? 6H20 和 2.41g(0.01moDAlCl3 ? 9H20 于 60mL 超純水中，配成混合鹽溶液；稱取2.46g (0.01mol)的氟尿苷溶解于50mL濃度為6%的氨水溶液中；在攪拌下，把氟尿苷堿溶液滴加到混合鹽溶液中，調(diào)節(jié)體系的PH值至9.5 ;30°C下反應(yīng)2h，經(jīng)離心、洗滌處理后于60°C下膠溶24h，得FL-LDH納米雜化物產(chǎn)品。
[0036]b:聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)的合成
[0037]將0.0Olmol分子量為5000的聚乙二醇單甲醚和0.012mol癸二酸加入到含有40mL甲苯的100ml三口燒瓶中，加入0.12g對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，110°C下攪拌冷凝回流4h ;攪拌反應(yīng)，控制體系pH值=7 ;減壓蒸餾除去溶劑，抽濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并柱層析純化得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0038]c: MPS對(duì)FL-LDH的表面修飾
[0039]將IOml濃度為IOg ? L—1的MPS溶液加入到IOml濃度為5g ? L—1的FL-LDH納米雜化物分散體系中，25°C下攪拌反應(yīng)12h，透析袋透析除去未反應(yīng)MPS，60°C真空干燥，得MPS修飾FL-LDH (記為FL-LD H-MPS)納米雜化物產(chǎn)物。
[0040]由XRD譜圖(圖1中曲線c)可知，該FL-LDH-MPS納米雜化物具有層狀雙金屬氫氧化物的晶型結(jié)構(gòu)，且由層間距(Clcici3)可知，氟尿苷已插入層間；由FT-1R譜圖(圖2中曲線c)可知，F(xiàn)L-LDH表面修飾上了 MPS分子；采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定氟尿苷的含量為19.7% ;由元素分析知修飾劑含量為14.6% ；TEM圖(圖3)顯示，相比FL-LDH，F(xiàn)L-LDH-MPS樣品呈現(xiàn)出良好的分散性；藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4和圖5，F(xiàn)L-LDH-MPS納米雜化物的藥物釋放速率明顯低于FL-LDH納米雜化物以及氟尿苷原料藥、LDH和MPS的物理混合物，F(xiàn)L-LDH-MPS納米雜化物具有良好的藥物控釋效果。
[0041]實(shí)施例2:
[0042]a:FL-LDH納米雜化物的制備
[0043]稱取0.01Omol 的 Zn (NO3)2 ? 6H20 和 0.01Omol AlCl3 ? 6H20 溶于 35ml 超純水中，配成混合鹽溶液；稱取2.46g(0.01mol)的氟尿苷溶解于IOOmL濃度為6%的氨水溶液中；在攪拌下，把氟尿苷堿溶液滴加到混合鹽溶液中，調(diào)節(jié)體系的PH值至8 ;25°C下反應(yīng)3h，經(jīng)離心、洗滌處理后于70°C下膠溶12h，得FL-LDH納米雜化物產(chǎn)品。
[0044]b:聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)的合成
[0045]將0.0005mol分子量為2000的聚乙二醇單甲醚和0.01mol癸二酸加入到含有30mL甲苯的100ml三口燒瓶中，加入0.1Og對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，100°C下攪拌冷凝回流2h ;攪拌反應(yīng)，控制體系pH值=6 ;減壓蒸餾除去溶劑，抽濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并柱層析純化得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0046]c: MPS對(duì)FL-LDH的表面修飾
[0047]將IOml濃度為15g ? L—1的MPS溶液加入到IOml濃度為5g ? L—1的FL-LDH納米雜化物分散體系中，60°C下攪拌反應(yīng)24h，透析袋透析除去未反應(yīng)MPS，50°C真空干燥，得MPS修飾FL-LDH (記為FL-LDH-MPS)納米雜化物產(chǎn)物。
[0048]采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定氟尿苷的含量為7.23% ;由元素分析知修飾劑含量為34.76%。
[0049]實(shí)施例3:
[0050]a:FL-LDH納米雜化物的制備
[0051]稱取0.03mol 的 CuSO4.5H20 和 0.01mol Fe2 (S04) 3.9H20 溶于 40ml 超純水中，配成混合鹽溶液；稱取2.46g(0.01mol)的氟尿苷溶解于35mL濃度為6%的氨水溶液中；在攪拌下，把氟尿苷堿溶液滴加到混合鹽溶液中，調(diào)節(jié)體系的PH值至10 ;50°C下反應(yīng)6h，經(jīng)離心、洗滌處理后于80°C下膠溶36h，得FL-LDH納米雜化物產(chǎn)品。
[0052]b:聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)的合成
[0053]將0.002mol分子量為5000的聚乙二醇單甲醚和0.1mol癸二酸加入到含有60mL甲苯的100ml三口燒瓶中，加入0.20g對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，120°C下攪拌冷凝回流6h ；攪拌反應(yīng)，控制體系PH值=9 ;減壓蒸餾除去溶劑，抽濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并柱層析純化得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0054]c: MPS對(duì)FL-LDH的表面修飾
[0055]將IOml濃度為5g.L-1的MPS溶液加入到IOml濃度為5g.L1的FL-LDH納米雜化物分散體系中，20°C下攪拌反應(yīng)6h，透析袋透析除去未反應(yīng)MPS，80°C真空干燥，得MPS修飾FL-LDH (記為FL-LDH-MPS)納米雜化物產(chǎn)物。
[0056]采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定氟尿苷的含量為29.86% ;由元素分析知修飾劑含量為1235%。
[0057]實(shí)施例4:
[0058]a:FL-LDH納米雜化物的制備
[0059]稱取將0.020mol 的 ZnCl2 和 0.01Omol CrCl3.6H20 溶于 150ml 超純水中，配成混合鹽溶液；稱取2.46g(0.01mol)的氟尿苷溶解于45mL濃度為6%的氨水溶液中；在攪拌下，把氟尿苷堿溶液滴加到混合鹽溶液中，調(diào)節(jié)體系的PH值至9 ;40°C下反應(yīng)4h，經(jīng)離心、洗滌處理后于60°C下膠溶18h，得FL-LDH納米雜化物產(chǎn)品。
[0060]b:聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)的合成
[0061]將0.0015mol分子量為2000的聚乙二醇單甲醚和0.05mol癸二酸加入到含有50mL甲苯的100ml三口燒瓶中，加入0.15g對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，120°C下攪拌冷凝回流4h ;攪拌反應(yīng)，控制體系pH值=7 ;減壓蒸餾除去溶劑，抽濾，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并柱層析純化得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0062]c: MPS對(duì)FL-LDH的表面修飾
[0063]將IOml濃度為5g.L-1的MPS溶液加入到IOml濃度為5g.L-1的FL-LDH納米雜化物分散體系中，45°C下攪拌反應(yīng)24h，透析袋透析除去未反應(yīng)MPS，70°C真空干燥，得MPS修飾FL-LDH (記為FL-LDH-MPS)納米雜化物產(chǎn)物。
[0064]采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定氟尿苷的含量為14.26% ;由元素分析知修飾劑含量為28.88%。
【權(quán)利要求】
1.一種表面修飾有聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物(FL-LDH-MPS)，具有水滑石層狀晶體結(jié)構(gòu)，層片含有二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(Mm)，層片表面修飾有聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽，層間含有陰離子及氟尿苷分子，其中:M 11 為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種，Mm為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+中的一種，層間陰離子為OH'CO廣、SO42'Cl'NOf中的一種或兩種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的表面修飾有聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽的氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物(FL-LDH-MPS)，其特征在于:所述的雜化物中氟尿苷質(zhì)量百分含量為7%~30% ；MPS在FL-LDH納米雜化物上的修飾量的質(zhì)量百分含量為12%~35%。
3.—種如權(quán)利要求1所述的FL-LDH-MPS納米雜化物的制備方法，其特征是，包括下列步驟: a:氟尿苷-層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物(FL-LDH)的制備 配制濃度為0.2~1.0mol/L可溶性二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(Mm)的混合鹽溶液，兩者的摩爾比 Mn /Mm=I ~ 3:1 ;其中 M11為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種；Mm為Al3+、Cr3+、Fe3+中的一種；可溶性鹽的陰離子為SO/'Cl'NOf中的一種；稱取氟尿苷并溶解于50mL濃度為6%的氨水溶液中，配制成濃度為0.1~0.3mol/L的氟尿苷溶液；攪拌下，把含有氟尿苷的堿溶液滴加到混合鹽溶液中，調(diào)節(jié)體系的PH值至8~10 ;25~50°C下反應(yīng)2~6h ;經(jīng)離心、洗滌處理后于60~80°C下膠溶12~36h，得FL-LDH納米雜化物產(chǎn)品。 b:聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)的合成 將0.0005~0.002mol的分子量為2000或5000的聚乙二醇單甲醚和0.01~0.1mol癸二酸加入到30~60mL甲苯溶液中，加入0.1~0.2g對(duì)甲苯磺酸作為催化劑，100~120°C下攪拌冷凝回流2~6h ;調(diào)節(jié)體系`的pH值6~9 ;減壓蒸懼除去溶劑,抽濾,將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并柱層析純化得聚乙二醇單甲醚癸二酸酯鹽(MPS)。 c:MPS對(duì)FL-LDH的表面修飾 將步驟b所制得的MPS溶液加入到等量體積的步驟a所制備的FL-LDH納米雜化物分散體系中，二者的質(zhì)量濃度比為I~3:1 ;20~60°C下攪拌反應(yīng)6~24h，透析袋透析除去未反應(yīng)MPS，50~80°C真空干燥，得MPS修飾的FL-LDH納米雜化物(記為FL-LDH-MPS)產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的FL-LDH-MPS納米雜化物的制備方法，其特征在于:步驟a所述混合鹽溶液優(yōu)選為MgCl2 *6H20和AlCl3 *9H20，濃度優(yōu)選為0.5mol/L，二價(jià)金屬離子和三價(jià)金屬離子摩爾比Mn/M111優(yōu)選為2:1 ;氟尿苷溶液濃度優(yōu)選為0.2mol/L，pH值為9.5 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為30°C，時(shí)間為3h ;膠溶溫度優(yōu)選為60°C時(shí)間為24h。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的FL-LDH-MPS納米雜化物的制備方法，其特征在于:步驟b優(yōu)選將分子量為5000的聚乙二醇單甲醚0.0Olmol和0.012mol癸二酸加入到含有40mL甲苯的燒瓶中，對(duì)甲苯磺酸的質(zhì)量優(yōu)選為0.12g,反應(yīng)溫度優(yōu)選為110°C，回流時(shí)間為4h，pH值優(yōu)選為7。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的FL-LDH-MPS納米雜化物的制備方法，其特征在于:步驟c所述MPS溶液與FL-LDH納米雜化物分散體系的質(zhì)量濃度比優(yōu)選為2:1，反應(yīng)溫度優(yōu)選為25°C，時(shí)間為12h ;真空干燥溫度優(yōu)選為60°C。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103520736SQ201310434871
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】徐潔, 侯萬國, 李東祥 申請(qǐng)人:青島科技大學(xué)