一種中藥分散片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種中藥分散片，它含有2.5%-25%的微粉硅膠。本發(fā)明還提供了該中藥分散片的制備方法。本發(fā)明中藥分散片能在制劑處方總量及原料總量保持不變的前提下，縮短中藥分散片的崩解時間，降低崩解劑的用量，降低生產(chǎn)成本。
【專利說明】一種中藥分散片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種中藥分散片，屬藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]中藥分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的中藥片劑，是近十多年來發(fā)展起來的一種新型速釋劑型。由于中藥分散片克服了注射劑風(fēng)險大、滴丸載藥量小、氣霧劑限制因素多等缺點，使用普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備即可生產(chǎn)，使得該劑型成為傳統(tǒng)中藥片劑劑型改革的重要方向與中藥新制劑研發(fā)的主要劑型。
[0003]中藥分散片與化藥分散片的不同，原料性質(zhì)是中藥分散片與化藥分散片的最大區(qū)另IJ。根據(jù)2012年5月SFDA網(wǎng)站的最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，我國上市的中藥分散片共有54個，絕大部分是以提取物為制劑成型的中間體。根據(jù)中間體的不同，中藥分散片又可分為有效成分分散片、有效部位分散片和復(fù)方提取物分散片三類。對于有效成分分散片，由于其成分清楚，雜質(zhì)少，理化性質(zhì)穩(wěn)定，占制劑處方比例小，工藝處方設(shè)計與化學(xué)藥物類似；對于有效部位，特別是復(fù)方提取物分散片，其原料多為膏狀物或無定形粉末，并非完全的難溶性藥物，與化藥分散片原料性質(zhì)有根本不同。且中藥分散片中原料占制劑處方比例高，絕大部分在20-60%之間。一般化學(xué)藥物分散片占制劑處方比例很小，通常不超過10%，且原料性質(zhì)單一。中藥分散片與化藥分散片原料性質(zhì)與比例的差異決定了兩者研制設(shè)計思路上應(yīng)存在差
巳
[0004]現(xiàn)有的中藥分散片研究設(shè)計思路系照搬化藥分散片的思路，即主要通過篩選輔料的種類與比例，不崩解就提高崩解劑用量，國產(chǎn)崩解劑達不到要求就更換進口優(yōu)質(zhì)崩解劑，忽略了中藥分散片原料性質(zhì)復(fù)雜，占制劑處方比例高的特點，使得相當(dāng)一部分以提取物為中間體的中藥分散片出現(xiàn)了崩解遲緩的問題。為了加速崩解，使其3分鐘內(nèi)均勻分散，不得不加大輔料(尤其是超級崩解劑)的用量，效果還不甚理想；同時，又造成了生產(chǎn)成本增高，病人服用量增大等現(xiàn)實性問題，嚴(yán)重制約了中藥分散片的發(fā)展與臨床應(yīng)用。
[0005]因此，亟需一種新的方法來突破中藥分散片的研究設(shè)計思路困局，從根本上解決該問題。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種新的中藥分散片，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該中藥分散片的制備方法和用途。
[0007]本發(fā)明提供了一種中藥分散片，它含有2.5%_25%的微粉硅膠。進一步優(yōu)選地,它含有3%_7%的微粉硅膠。
[0008]本發(fā)明中藥分散片是將干燥的原料藥提取物與微粉硅膠混合，干燥，經(jīng)機械力改性；再加入藥學(xué)上可接受的其它輔料，制粒、整粒、壓片，得中藥分散片。
[0009]其中，所述的干燥的原料藥提取物的粒徑大于微粉硅膠的粒徑，其粒徑比大于或接近10。[0010]其中，所述的原料藥提取物包括單味中藥提取物或中藥復(fù)方提取物。
[0011 ] 其中，所述的機械力改性的設(shè)備為研缽、球磨機、振動磨。
[0012]其中，所述的研缽中研磨時間為lOmin。
[0013]其中，所述的改性條件為:相對濕度小于50%。
[0014]本發(fā)明還提供了一種制備所述的中藥分散片的方法，它包括如下步驟:
[0015]a、取中藥原料提取物，干燥；
[0016]b、加入片重2.5-25%的微粉硅膠,機械力改性；
[0017]C、將改性后的中藥原料提取物，加入藥學(xué)上可接受的其它輔料，制料、整粒、壓片，得中藥分散片。
[0018]其中，所述的機械力改性的設(shè)備為研缽、球磨機、振動磨。
[0019]所述的中藥提取物為元胡提取物、白芷提取物、黃芩提取物、姜黃提取物、黃芪醇提物、黃芩苷、穿心蓮內(nèi)酯，但不局限于上述提取物。
[0020]分散片的崩解混懸主要依靠輔料的作用來實現(xiàn)，對于化學(xué)藥物分散片，由于其原料性質(zhì)單一，劑量小，原料對分散片崩解的影響有限；而對中藥分散片而言，原料的影響很大。國內(nèi)的一些學(xué)者通過微粉化、將原料制備成固體分散體、將原料制成包合物或微囊的方法來對原料進行必要的處理，但這些方法在中藥分散片中應(yīng)用有很大局限性；許多中藥提取物并不能進行微粉化處理，尤其是含揮發(fā)油、脂肪油、含多糖等較高的提取物，其粒徑會伴隨微粉化的進行而增大；制備成固體分`散體與微囊化須外加大量輔料，一般制備固體分散體須加入原料十倍量左右的輔料，大大增加了生產(chǎn)成本，而微囊化也存在類似的問題，且包封率低，效果并不理想。在化藥分散片中，也有學(xué)者采用與親水輔料共研的方法將藥物從晶型態(tài)轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)，以此增大藥物的潤濕性，提高藥物溶出度；中藥提取物絕大部分為無定形粉末，并不存在上述理論實施的前提條件，發(fā)明人曾利用PEG-4000、PVP-K30等親水性輔料與元胡止痛分散片中的原料白芷提取物共研，結(jié)果發(fā)現(xiàn)元胡止痛分散片的崩解時間較原工藝大大延長，沒有達到縮短崩解時間的目的；因此，該方法很難在中藥分散片中應(yīng)用。
[0021]中藥分散片原料并非完全的難溶性藥物，絕大部分經(jīng)由乙醇(或含水醇)提取、純化制得，化學(xué)成分種類繁多，粉體學(xué)性質(zhì)復(fù)雜，有的呈現(xiàn)出黏性，有的呈現(xiàn)出油性，千差萬另O。對于中藥分散片而言，原料性質(zhì)是影響崩解的關(guān)鍵因素。水分的潤濕、滲透是前提，潤濕后才能吸水膨脹，進而崩解；崩解劑的種類與用量是改善崩解的有效手段，但原料本身的物理性質(zhì)才是影響分散片崩解的根結(jié)，是源頭性問題。尤其是中藥粗提物，在干燥過程中，極性小的成分干燥速率相對較快，極性大的成分吸濕性與持水性強，干燥速率相對較慢，提取物容易形成大極性成分包裹小極性成分的不規(guī)則微觀結(jié)構(gòu)。這使得粗提物在分散片中形成較強的相互作用力，粗提物的極性基團與崩解劑(崩解劑羥基含量極多)也形成較強的相互作用力；這些作用力又會成為片劑快速崩解的阻力，削弱輔料的崩解作用。所以能觀察到部分中藥粗提物分散片崩解遲緩，在3min后，輔料崩解散開，卻仍有部分提取物在水中呈團聚狀，由于許多強極性成分要經(jīng)歷先溶脹后溶解的過程，嚴(yán)重阻礙了水分在提取物中的滲透，影響了分散片的崩解。
[0022]為此，發(fā)明人通過實驗篩選發(fā)現(xiàn):通過微粉硅膠與提取物在機械力的作用下共同研磨能在制劑處方總量及原料比例不變的前提下，縮短崩解時間。微粉硅膠粒徑很小，單個粒子的粒徑在幾十納米，一般市售產(chǎn)品，由于其自身團聚的作用，多為微粉硅膠的團聚物，其粒徑一般在幾個微米。而一般的中藥提取物，其粒徑大于100 μ m，遠遠大于微粉硅膠的粒徑。因此，兩者在研磨過程中，在表面凈化吸附效應(yīng)(兩種物料的粒徑比大于或接近1:10時，小粒子會自動聚集到大粒子表面)的作用下，微粉硅膠極易自動吸附到提取物表面。同時，微粉硅膠又是助磨劑，在研磨過程中又能促進提取物一定程度的粉碎細化。因此，在外部機械力與表面凈化效應(yīng)的共同作用下，微粉硅膠會與提取物形成一種特殊的混合物。與原提取物相比，粒徑有所降低，比表面積與孔隙率增大，潤濕性增強，吸水性增強。在分散片崩解過程中，水分能透過微粉硅膠在提取物中形成的微孔通道，快速地在提取物中滲透，使其從內(nèi)到外快速潤濕，避開提取物表面極性成分先溶脹后溶解的過程；同時，微粉硅膠作為實體物質(zhì)，在提取物之間及提取物與輔料之間形成一定的阻隔，降低了他們之間的內(nèi)聚力；從客觀上營造了利于提取物崩解的微環(huán)境。
[0023]微粉硅膠與提取物機械力改性應(yīng)具備以下工藝條件:
[0024]1、控制工作環(huán)境的空氣濕度，一般RH%不高于50% (許多提取物CRH%較低，在高濕度環(huán)境中極易吸潮，影響粉末的狀態(tài));
[0025]I1、提取物與微粉硅膠應(yīng)經(jīng)過干燥，含水率較低，不能影響粉末的狀態(tài)；
[0026]II1、需要外力的參與，使微粉硅膠與提取物緊密結(jié)合；實驗室科研小試一般使用研缽,中試或大生產(chǎn)主要采用球磨機或振動磨；
[0027]IV、微粉硅膠作改性劑應(yīng)高于常用使用劑量(做助流劑一般不超過1%)，一般不低于制劑處方總量的2.5%，不高于制劑處方總量的25% ；
[0028]V、機械力改性需要經(jīng)歷一定的時間過程，具體時間視具體品種而定。
[0029]利用該方法，發(fā)明人在5種中藥分散片中進行了驗證，均得到了陽性實驗結(jié)果(SP縮短了中藥分散片的崩解時間)，該方法在中藥分散片的制備上具有一定的普適性與實用性。通過對CNK1、維普、清華等三大數(shù)據(jù)庫與中國專利系統(tǒng)的檢索，未有類似的相關(guān)報道。此外，崩解劑的價格普遍昂貴，以PVPP為例，國產(chǎn)輔料150元/kg，進口輔料220元/kg，而微粉硅膠僅25元/kg， 在制劑處方中利用微粉硅膠等量替換一定的崩解劑，能降低生產(chǎn)成本，又具有一定的經(jīng)濟性。
[0030]本發(fā)明中藥分散片能在制劑處方總量及原料總量保持不變的前提下，縮短中藥分散片的崩解時間，降低崩解劑的用量，降低生產(chǎn)成本。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1吸附-脫附等溫線(A)白芷提取物；B)微粉硅膠；C)3%組；D)5%組；E)7%組)
[0032]圖2:吸水動力學(xué)過程
[0033]圖3白芷提取物(A)、微粉硅膠(B)以及含微粉硅膠3% (C) ,5% (D) ,7% (E)的改性物樣品的SEM圖
[0034]圖4:空白溶液(A)、對照品溶液(B)和溶出液(C)的高效液相色譜圖(其中，1-歐前胡素，2-異歐前胡素)
[0035]圖5:歐前胡素的溶出曲線
[0036]圖6:異歐前胡素的溶出曲線
[0037]圖7三種輔料單一崩解劑片(A)及輔料和微粉硅膠配伍8:1 (B),4:1 (C),2:l (D)片劑的崩解時間
[0038]圖8全MCC片(A)及MCC與微粉硅膠配伍8:1 (B),4:1 (C),2:l (D)片劑的崩解時間
[0039]圖9微粉硅膠不同用法的姜黃清脂分散片(A)、黃芪分散片(B)、黃芩苷分散片(C)和穿心蓮內(nèi)酯分散片(D)的崩解時間
【具體實施方式】
[0040]實施例1幾種輔料與元胡止痛方提取物機械力研磨改性對分散片崩解時間的影響[0041]I試藥與儀器
[0042]元胡止痛方提取物，自制，取白芷飲片(四川科倫天然藥物有限公司，批號110811)
1.5kg與元胡飲片(四川科倫天然藥物有限公司，批號110803) 3.0kg，分別粉碎成粗粉，粉碎成粗粉，60%乙醇浸泡24h，10倍量60%乙醇回流提取2次，每次2h，濾過，合并濾液，減壓濃縮，真空干燥，研磨，過6號篩，備用。收得提取物435g，收率約為9.67%。羧甲基淀粉鈉(CMS-Na，藥用級，四川翰華藥用輔料有限公司)；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，藥用級，博愛新開源制藥有限公司)；微晶纖維素(MCC，藥用級，成都市科龍化工試劑廠)；微粉硅膠(藥用級，安徽山河藥用輔料股份有限公司)；硫酸鈣(分析純，成都市科龍化工試劑廠);PVP-K30(分析純，成都市科龍化工試劑廠);PEG-4000 (分析純，成都市科龍化工試劑廠)；硬脂酸鎂(藥用級，成都市科龍化工試劑廠)。
[0043]TR-8D多功能旋轉(zhuǎn)壓片機(德國ERWEKA艾維卡);YD_20片劑硬度儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);Mettler Toledo EL303千分之一電子天平、Mettler Toledo EL104萬分之一電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)；DZF-6050型真空干燥箱(上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司)。
[0044]2元胡止痛方提取物分別與四種輔料機械力研磨改性的制備工藝
[0045]在RH%為50%的操作空間中，取元胡止痛方提取物7.5g，分別用低、中、高三種劑量(0.105g、0.525g、l.050g)的PVP-K30、PEG-4000、硬脂酸鎂、硫酸鈣與微粉硅膠與提取物在研缽中混合，研磨改性。研磨時間lOmin，以肉眼觀察不到白色輔料為度，即可初步判斷混合均勻，過6號篩，置干燥器中，密封保存，備用。
[0046]3四種輔料共研磨對元胡止痛分散片崩解時間的影響
[0047]在制劑處方總量及原料總量不變的前提下，照下表所列處方混合物料，在相對濕度50%的空間中，60%乙醇為黏合劑制顆粒，60°C干燥2h，TR-8D多功能壓片機壓制成50±3N的片劑，每片0.3g，取其中10片測定平均崩解時間，運用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行單因素方差分析，結(jié)果見表1。
[0048]表1研磨改性對元胡止痛分散片崩解時間的影響
[0049]
【權(quán)利要求】
1.一種中藥分散片，其特征在于:它含有2.5%-25%的微粉硅膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥分散片，其特征在于:它含有3%-7%的微粉硅膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥分散片，其特征在于:它是將干燥的原料藥提取物與微粉硅膠混合，干燥，經(jīng)機械力改性；再加入藥學(xué)上可接受的其它輔料，制粒、整粒、壓片，得中藥分散片。
4.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中藥分散片，其特征在于:所述的干燥的原料藥提取物的粒徑大于微粉硅膠的粒徑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥分散片，其特征在于:所述的原料藥提取物包括單味中藥提取物或中藥復(fù)方提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥分散片，其特征在于:所述的機械力改性的設(shè)備為研缽、球磨機、振動磨。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的中藥分散片，其特征在于:所述的研缽中研磨時間為lOmin。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的中藥分散片，其特征在于:所述的改性條件為:相對濕度小于50%。
9.一種制備權(quán)利要求1所述的中藥分散片的方法，它包括如下步驟: a、取中藥原料提取物，干燥； b、加入片重2.5-25%的微粉硅膠,機械力改性； C、將改性后的中藥原料提取物，加入藥學(xué)上可接受的其它輔料，制料、整粒、壓片，得中藥分散片。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中藥分散片的制備方法，其特征在于:所述的機械力改性的設(shè)備為研缽、球磨機、振動磨。
【文檔編號】A61K36/00GK103463138SQ201310443497
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月26日
【發(fā)明者】韓麗, 張定堃, 秦春鳳, 韋娟, 李劍 申請人:成都中醫(yī)藥大學(xué)