一種骨損傷修復(fù)固定器械及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種骨損傷修復(fù)固定器械及其制備方法，其中所述器械采用交聯(lián)型生物可降解高分子材料，所述高分子材料為一種單體的均聚物、多種單體的共聚物、或2～3種所述均聚物、共聚物的共混物，具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。所述器械包括骨釘，骨螺釘，骨板或固定架，具有高的力學(xué)性能，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，降解速率可調(diào)可控，擁有優(yōu)越的生物相容性等。
【專利說明】-種骨損傷修復(fù)固定器械及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種骨損傷修復(fù)固定器械及 其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 骨創(chuàng)傷是外科臨床常見的疾病。隨著人口結(jié)構(gòu)的老齡化、交通和制造業(yè)的發(fā)展、環(huán) 境污染的日益嚴重，由于骨創(chuàng)傷需要使用骨修復(fù)的患者數(shù)量在不斷攀升。骨組織的病變和 損傷直接影響著人們的生活質(zhì)量，故骨組織的修復(fù)一直以來都是人們非常關(guān)注的醫(yī)學(xué)研究 課題。采用人工材料植入體內(nèi)修復(fù)或替代病變及損傷骨組織是臨床上主要的治療方法。
[0003] 在修復(fù)骨折、骨斷裂或其他類型的骨修復(fù)過程中，通常是使用骨釘、釘狀物、骨螺 釘、骨板等將損壞的骨組織接合在一起，促使骨組織重新生長和康復(fù)。這些骨釘、釘狀物、骨 螺釘和骨板一般是由金屬材料，比如不銹鋼、鎳鈦合金、陶瓷或者高分子材料制備的?？晌?收的高分子材料在近年來獲得了廣泛的關(guān)注，例如聚乳酸、聚乙交酯及其共聚物在骨折固 定系統(tǒng)中獲得成功的應(yīng)用。這些骨科固定器件有不同的形狀和大小，以便提供特殊的功能。 骨螺釘固定件通常是插入事先在被修復(fù)骨里鉆造的螺絲孔里面。骨釘或釘狀物區(qū)別于骨螺 釘在于沒有螺紋和螺帽，通常被用在提高骨的堅硬性而不是提供壓縮功能。骨板的作用是 將骨或骨的其他部分緊密地結(jié)合在一起。骨板通常是使用骨螺釘固定的。固定架（anchor) 被用作縫合的附件使用。
[0004] 金屬、陶瓷和高分子材料骨固定裝置不是沒有問題的。醫(yī)用金屬材料主要有不銹 鋼、鈷、鉻、鎳基合金、鈦合金，以及貴金屬金、鉬等。其最大的優(yōu)點：強度高，工藝成熟，成本 較低，方便改變形狀以適應(yīng)骨的外形輪廓，而且易于保存。但其也存在顯著的缺陷：金屬材 料與骨組織的機械相容性和組織相容性差，機械性能的不匹配將導(dǎo)致應(yīng)力分布不均勻，會 使植入體與骨產(chǎn)生相對運動引起松動和脫位，易造成骨質(zhì)疏松、骨吸收或骨萎縮且又易出 現(xiàn)二次骨折；組織相容性差，缺乏足夠的機械應(yīng)力刺激易導(dǎo)致初期骨愈合延遲。金屬內(nèi)固定 物比如金屬釘和骨螺釘通常在使用后需經(jīng)二次手術(shù)取出，再次給病人造成巨大的痛苦。對 病人造成二次創(chuàng)傷同時也使得被修復(fù)骨支撐力減弱。
[0005] 無機非金屬材料主要是一系列磷酸鈣基生物陶瓷（包括α -磷酸三鈣、β -磷酸 三鈣、磷酸氧四鈣等）、羥基磷灰石（HA)、生物玻璃和硅灰石等。生物醫(yī)用的無機非金屬材 料具有優(yōu)異的生物活性，但存在脆性大和耐磨性差的缺陷。
[0006] 醫(yī)用高分子材料又分為天然高分子材料和合成高分子材料兩種，其中天然高分子 材料主要有多糖類和蛋白質(zhì)兩大類，常用的有：殼聚糖和膠原蛋白；合成高分子材料按主 鏈結(jié)構(gòu)特征分為聚酯類、聚酸酐類、聚酰胺類、聚磷酯類等，常用的有聚乙交酯（聚羥基乙 酸，polyglycolicacid，PGA)、聚丙交酯（聚乳酸，polylactic acid, PLA)、聚-β -輕丁酸 (poly-0-hydroxybutyrate，ΡΗΒ)及它們的共聚物和復(fù)合物等，一般都為線性聚合物。高 分子材料有著金屬材料和無機非金屬材料不可比擬的柔韌性。自1965年始，人們已經(jīng)嘗試 用可降解高分子材料代替?zhèn)鹘y(tǒng)的金屬材料作骨折內(nèi)固定裝置。隨著可降解內(nèi)固定物應(yīng)用于 骨折治療，臨床已顯示出明顯的優(yōu)越性，其特點主要表現(xiàn)在：操作簡單，具有植骨及誘導(dǎo)成 骨作用，當材料降解失去強度的同時，應(yīng)力逐漸轉(zhuǎn)移至愈合的骨組織，避免了應(yīng)力遮擋。無 金屬的腐蝕反應(yīng)，不干擾放射影像。內(nèi)固定材料可降解物被組織吸收，無需第二次手術(shù)，減 少患者痛苦，總體費用低；無明顯排異反應(yīng)及感染，愈合相對較快。但在應(yīng)用過程中，也出現(xiàn) 了一些缺點，比如固定件的機械強度低，生物活性差，易磨損，儲存困難，降解速率不可控， 完全吸收時間過長，且存在斷裂問題，術(shù)后需要牢靠有效的外固定，如石膏外固定，時間也 相對較長。對某些部位不適合，如張力較大的部位，其治療骨折適應(yīng)癥有限，主要包括關(guān)節(jié) 內(nèi)骨折，松質(zhì)骨骨折，管狀骨骨折，截骨術(shù)，關(guān)節(jié)融合術(shù)等。
[0007] 美國專利No. 4, 539, 981涉及一種可吸收內(nèi)骨固定裝置。該裝置由特性粘度4. 5 以上、分子量非常高的L-丙交酯聚合物制成。該聚合物含有低于2%未反應(yīng)的單體，并在選 擇的單體與催化劑比和溫度條件下聚合。該裝置可被人體吸收，并在骨愈合后無需取出。
[0008] 歐洲專利申請No. 0, 266, 146A2涉及一種可吸收抗斷裂骨板，該骨板有助于內(nèi)固 定，并由可被人體吸收的材料（例如，如美國專利4, 539, 981中公開的聚丙交酯聚合物）制 成。
[0009] 美國專利No. 4, 655, 777涉及一種制備生物可降解假體的方法，及其在骨板和整 形外科裝置中的應(yīng)用，其中該假體由以可吸收纖維加強的生物可降解聚合物的復(fù)合體制 成，所述纖維包括陶瓷粉末，0-TCP，CaAl，生物可降解玻璃，CMP，尤其是磷酸鈣纖維。該發(fā) 明旨在組合陶瓷材料和聚合物材料兩者的優(yōu)點，同時消除兩者的缺陷（脆性和強度）。
[0010] 美國專利No. 5, 108, 755公開生物可降解復(fù)合體，適于用作可植入醫(yī)療器械的構(gòu) 建材料。該復(fù)合體由生物可降解基材（例如聚原酸酯）和生物可降解加強材料（例如偏磷 酸鈣鈉（CSM)纖維制成。該發(fā)明旨在平衡復(fù)合體的強度和生物降解性。
[0011] 美國專利No. 7378144B2涉及一種取向的聚合物可植入裝置及其制備方法，所述 裝置包括可植入組織或骨固定裝置。由于聚合物取向程度與物理性質(zhì)（例如強度，彈性等） 相關(guān)，通過提供較高程度的聚合物取向，該發(fā)明實現(xiàn)較高的強度。
[0012] 上述專利或申請都是以線型可降解高分子材料尤其是聚乳酸或其共聚物為材料 或?qū)⑦@些材料進一步加工，比如取向以增強材料的力學(xué)性能，來制備可降解骨釘，骨螺釘， 骨板等固定件。主要問題是以這些材料制備的骨釘骨板等強度不夠，容易斷裂，降解時間過 長等。
[0013] 為了彌補上述骨損傷固定系統(tǒng)的不足，開發(fā)具有優(yōu)異生物相容性，高機械強度，和 降解可控的骨損傷固定系統(tǒng)勢在必行。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的是設(shè)計一套用于固定修復(fù)骨折和骨損傷的可降解醫(yī)療器械，包括骨 釘，骨螺釘，骨板，固定架，以及其制作方法。其中用于制備骨修復(fù)系統(tǒng)的材料是交聯(lián)型可降 解高分子（聚合物）材料，其具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，故其具有比線性高分子材料（比如， 聚乳酸）更高的機械強度和韌性，容易儲存，且可避免斷裂，保證骨創(chuàng)傷部位在愈合初期的 穩(wěn)定性。此外，由于聚合物的單體組分和比例可調(diào)，使得材料具有可控的降解速率，可與骨 組織修復(fù)的速率相匹配，避免愈合后期應(yīng)力遮擋導(dǎo)致延遲性骨折，利于骨組織的修復(fù)與重 建，加快其臨床愈合，并且能夠根據(jù)不同部位、不同產(chǎn)品的需求來控制調(diào)節(jié)骨科產(chǎn)品的降解 速率。
[0015] 本發(fā)明的骨折和骨損傷固定件可以設(shè)計成目前標準的金屬或者高分子材料制作 的骨科固定件，在此基礎(chǔ)上設(shè)計出不同的結(jié)構(gòu)，而且本發(fā)明制備這些固定件的材料是交聯(lián) 型可降解高分子材料。
[0016] 具體而言，本發(fā)明涉及一種骨損傷修復(fù)固定器械，其特征在于所述器械采用交聯(lián) 型生物可降解高分子材料，所述高分子材料為一種單體的均聚物，多種單體的共聚物，或 2?3種所述均聚物、共聚物的共混物，具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，制備所述交聯(lián)型可降解高分子材料的單體為左旋乳酸、右旋乳酸、丙 交酯、ε -己內(nèi)酯、水楊酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，所述共聚單體的比例在95:5-50:50之間。
[0019] 本發(fā)明還涉及一種骨釘，其具有上述骨損傷修復(fù)固定器械的特征。
[0020] 本發(fā)明還涉及一種骨螺釘，包括釘帽、螺桿、螺紋和頂尖，其具有上述骨損傷修復(fù) 固定器械的特征。
[0021] 本發(fā)明還涉及一種骨板或固定架，包括本體及在本體上設(shè)置的固定孔，其具有上 述骨損傷修復(fù)固定器械的特征。
[0022] 本發(fā)明還涉及一種上述骨損傷修復(fù)固定器械的制備方法，包括在成型加工前、成 型加工中或成型加工后，進行交聯(lián)處理。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，所述成型加工采用注塑成型、注塑-激光切割成型、熱壓-激光切割 成型、擠出成型或擠出-激光切割成型。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，所述交聯(lián)處理采用紫外交聯(lián)、熱反應(yīng)交聯(lián)、化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)和/或物理 交聯(lián)。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，通過在所述高分子材料末端基引入可交聯(lián)基團，利用紫外交聯(lián)或熱 反應(yīng)交聯(lián)的方式，形成三維網(wǎng)狀交聯(lián)共聚物。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，所述可交聯(lián)基團為含有雙鍵的甲基丙烯酸、含有雙鍵的丙烯酸、蒽 (anthracene)、肉桂酸或香豆素（coumarin)。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，所述高分子材料中加入交聯(lián)劑，交聯(lián)劑與所述高分子材料末端基發(fā) 生化學(xué)反應(yīng)，經(jīng)過加熱，形成三維網(wǎng)狀交聯(lián)共聚物。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，所述交聯(lián)劑是多手臂的，例如，由2臂線型、3臂或4臂星形預(yù)聚體，優(yōu) 選3臂或4臂星形預(yù)聚體，經(jīng)交聯(lián)處理而成，末端基含有活性基團，例如異氰酸酯、環(huán)氧基團 等。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，所述交聯(lián)劑是多手臂的，末端基含有不飽和烯烴的可交聯(lián)基團，自身 能發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通過加熱或紫外燈照射，與所述高分子材料形成半互 穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，將可降解高分子材料形成的所述固定器械進行輻射交聯(lián)，而輻射交 聯(lián)選自電子束交聯(lián)和伽馬射線交聯(lián)。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，所述可降解高分子材料中加入少量，例如，0. 5-5. 0%的三烯丙基異氰 脲酸酯或者三甲基烯丙基異氰脲酸酯（TMAIC)以促進交聯(lián)反應(yīng)。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，在所述成型加工時，對聚合物熔體施加取向力，使所述高分子材料分 子取向，使得交聯(lián)型聚合物擁有更高的力學(xué)性能。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明，在所述加工成型后對所述固定器械加溫拉伸使所述高分子材料分子 取向，所加溫度在聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔點之間。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，所述可降解高分子材料包括左旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚羥基乙酸、 聚ε -己內(nèi)酯、聚三亞甲基碳酸酯、聚對二氧環(huán)己酮、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯可降 解高分子材料中的一種，上述任何兩種或三種可降解高分子材料的共混物，上述可降解高 分子材料的合成單體與少量第二單體的共聚物。所述可降解材料之間的共聚方式包括但不 限于接枝共聚、嵌段共聚和無規(guī)共聚等。三種共聚方式的單體都包括但不僅限于左旋乳酸、 右旋乳酸、羥基乙酸（乙醇酸）、ε -己內(nèi)酯、水楊酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物等中的兩種 或兩種以上。所述高分子材料的分子量在5, 000到120萬之間，特性粘度在0. 1到9. Odl/ g之間。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明，在合成線型或星形可降解聚合物時，通常會加入引發(fā)劑和催化劑。由 含有兩個羥基的引發(fā)劑合成線型預(yù)聚體，而由含有三個或四個羥基的引發(fā)劑合成星形預(yù)聚 體。所述引發(fā)劑包括但不限于含有兩個羥基的引發(fā)劑，如乙二醇，1，4- 丁二醇，正十烷二 醇，三丙二醇，三乙二醇，三乙二醇二甲基丙烯酸酯，三乙二醇二甲醚，三乙二醇單-11-巰 基i^一烷基醚，三乙二醇單丁醚，三乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯，分子量為100-10,000的 聚乙二醇（PEG)，分子量為100-10, 000的聚四氫呋喃二醇（pTHF)，分子量為100-10, 000的 聚己內(nèi)酯二醇（PCL)等；含有三個羥基的引發(fā)劑，如聚己內(nèi)酯三醇（分子量300,900)，三羥 基聚氧化丙烯醚，1，2, 3-庚三醇，1，2, 6-己三醇，三羥甲基丙烷，3-甲基-1，3, 5-戊三醇； 含有四個羥基的引發(fā)劑，如季戊四醇，1，2, 7, 8-辛烷四醇，丙氧化季戊四醇，雙季戊四醇。所 述催化劑包括但不限于辛酸亞錫和二月桂酸二丁基錫。催化劑的含量在萬分之一到千分之 五之間，最好在萬分之一到千分之一之間。
[0036] 在可降解高分子材料末端基引入可交聯(lián)基團的情況下，通過引發(fā)劑和第二單體的 相對含量可控制星形（聚乳酸共聚物）預(yù)聚體的數(shù)均分子量，并將數(shù)均分子量控制在5, 000 到10萬之間，最好在5, 000和5萬之間，然后引入可交聯(lián)活性基團。
[0037] 合成的可降解高分子材料的降解速率由第一單體和第二單體的相對比率決定，第 二單體在5-50%之間。
[0038] 可降解高分子材料的合成方法包括但不限于開環(huán)聚合法、直接縮聚法等。開環(huán)聚 合是環(huán)狀單體在引發(fā)劑或催化劑作用下開環(huán)后聚合；縮聚法是指雙官能團或多官能團單體 之間通過重復(fù)的縮合反應(yīng)生成高分子的反應(yīng)，包括熔融縮聚、溶液縮聚、界面縮聚、固相縮 聚等。
[0039] 有關(guān)交聯(lián)型聚合物和交聯(lián)劑的制備，可參見2013年2月28日提交的專利申請?zhí)?201310064472. 9、發(fā)明名稱"改性聚乳酸可降解支架及其制備方法"，2012年10月9日提交 的專利申請?zhí)?01210380863. 7、發(fā)明名稱"生物可降解的交聯(lián)型聚合物及其制備方法"，以 及2012年10月9日提交的專利申請?zhí)?01210380316. 9、發(fā)明名稱"可降解的血管支架及 其制備方法"。上述這些申請在此引作參考，其
【發(fā)明內(nèi)容】
全部并入本申請。
[0040] 如圖1所示，用于骨折和骨損傷修復(fù)固定作用的骨螺釘由釘帽，螺桿，螺紋和釘尖 組成。骨螺釘?shù)男螤詈痛笮】梢詤⒄誂ISF關(guān)于骨螺釘?shù)臉藴驶蛘咦鲞m度的更改。
[0041] 表1.骨螺釘?shù)某叽?br> [0042]

【權(quán)利要求】
1. 一種骨損傷修復(fù)固定器械，其特征在于所述器械采用交聯(lián)型生物可降解高分子材 料，所述高分子材料為一種單體的均聚物、多種單體的共聚物、或2?3種所述均聚物、共聚 物的共混物，具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
2. 如權(quán)利要求1所述的固定器械，其特征在于制備所述交聯(lián)型可降解高分子材料的單 體材料為左旋乳酸、右旋乳酸、丙交酯、e -己內(nèi)酯、水楊酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物。
3. 如權(quán)利要求1所述的固定器械，其特征在于所述共聚單體的比例在95:5-50:50之間。
4. 一種骨釘，其特征在于具有如權(quán)利要求1?3任一項所述的特征。
5. -種骨螺釘，包括釘帽、螺桿、螺紋和頂尖，其特征在于還具有如權(quán)利要求1?3任一 項所述的特征。
6. -種骨板或固定架，包括本體及在本體上設(shè)置的固定孔，其特征在于還具有如權(quán)利 要求1?3任一項所述的特征。
7. -種如權(quán)利要求1所述的骨損傷修復(fù)固定器械的制備方法，其特征在于在成型加工 前、成型加工中或成型加工后，進行交聯(lián)處理。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述成型加工采用注塑成型、注塑-激光 切割成型、熱壓-激光切割成型、擠出成型或擠出-激光切割成型。
9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述交聯(lián)處理采用紫外交聯(lián)、熱反應(yīng)交 聯(lián)、化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)和/或物理交聯(lián)。
10. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于通過在所述高分子材料末端基引入可 交聯(lián)基團，利用紫外交聯(lián)或熱反應(yīng)交聯(lián)的方式，形成三維網(wǎng)狀交聯(lián)共聚物。
11. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述可交聯(lián)基團為含有雙鍵的甲基丙 烯酸，含有雙鍵的丙烯酸，蒽，肉桂酸或香豆素。
12. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于在所述高分子材料中加入交聯(lián)劑，交聯(lián) 劑與所述高分子材料末端基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，經(jīng)過加熱，形成三維網(wǎng)狀交聯(lián)共聚物。
13. 如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述交聯(lián)劑是多手臂的，末端基含有 活性基團。
14. 如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述交聯(lián)劑是多手臂的，末端基含有 不飽和烯烴的可交聯(lián)基團，自身能發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通過加熱或紫外燈照 射，與所述高分子材料形成半互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。
15. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于將可降解高分子材料形成的所述固定 器械進行輻射交聯(lián)，輻射交聯(lián)選自電子束交聯(lián)和伽馬射線交聯(lián)。
16. 如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于在所述可降解高分子材料中加入三烯 丙基異氰脲酸酯或者三甲基烯丙基異氰脲酸酯以促進交聯(lián)反應(yīng)。
17. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述共聚單體的比例在95:5-50:50之 間。
18. 如權(quán)利要求7?16任一項所述的制備方法，其特征在于在所述成型加工時，對聚合 物熔體施加取向力，使所述高分子材料分子取向。
19. 如權(quán)利要求7?16任一項所述的制備方法，其特征在于在所述加工成型后對所述 固定器械加溫拉伸使所述高分子材料分子取向，所加溫度在聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔 點之間。
【文檔編號】A61L31/06GK104511056SQ201310446620
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】姜洪焱, 康亞紅, 侯娟, 汪璟, 羅七一 申請人:上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司