雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的透皮遞送的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了在治療期望的濃度下的雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的溶液以及在室溫下穩(wěn)定延長時間段的溶液。
【專利說明】雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的透皮遞送
[0001]本申請是申請日為2010年I月22日，申請?zhí)枮?01080005504.2，發(fā)明名稱為“雙
氯芬酸、卡馬西平和芐達明的透皮遞送”的申請的分案申請。
[0002]本申請要求2009年I月30日提交的美國臨時申請第61/206，399號的權(quán)益。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明通常涉及用于局部施用的呈溶液形式的藥物制劑的領(lǐng)域。
[0004]發(fā)明背景
[0005]雙氯芬酸由于其眾所周知的止痛、抗炎、退熱、抗關(guān)節(jié)炎、消炎和抗風濕性質(zhì)而是廣泛使用的藥物。Brogden等人，Diclofenac sodium:a review of its pharmacologicalproperties and therapeutic use in rheumatic diseases and pain of variousorigins (雙氯芬酸鈉:其在風濕性疾病和不同原因的疼痛中的藥理性質(zhì)和治療應(yīng)用的綜述)，Drugs20(l):24-48 (1980)。它是非甾族抗炎藥(“NSAID”)。在化學性質(zhì)上，雙氯芬酸是苯乙酸的衍生物且包含羧酸基團。就這點而論，雙氯芬酸是弱酸(具有大約4的pKa值)且是相對親脂的分子。此小的、親脂性分子通常可以在所有組織和系統(tǒng)中快速地進入和擴散，例如，它可以分布到血液、肌肉、皮膚、間質(zhì)組織和滑液中。
[0006]雙氯芬酸通常是以片劑形式口服。雖然已經(jīng)嘗試制備包括雙氯芬酸的藥物有效性溶液，但這些嘗試并未得到令人滿意的藥劑，因為雙氯芬酸在溶液中的溶解性差。為了改善其溶解性，雙氯芬酸以其鹽的形式來使用。習慣上使用的雙氯芬酸鹽是鈉、鉀或其它堿金屬和堿土金屬鹽，以及有機性質(zhì)的鹽，例如二乙基銨(DEA)、N)-(2-羥乙基)吡咯烷(DHEP)、諸如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的堿性氨基酸、或具有使所得到的鹽稍微更溶于水溶液的能力的其它藥理學上可接受的有機堿的鹽。O’Connor&Corrigan, Comparison of thephysicochemical properties of the hydroxyethyl pyrrolidine diethylamine andsodium salt forms of diclofenac (雙氯芬酸的輕乙基吡咯焼二乙胺和鈉鹽形式的物理化學性質(zhì)的比較)，Int’ 1.J.Pharma.222:281-293(2001) ;Chiarini 等人，pH-solubilityrelationship and partition coefficients for some anti~inflammatoryarylaliphatic acids (一些抗炎的芳基脂族酸的pH-溶解度關(guān)系和分配系數(shù))，Arch.Pharm.(Weinheim)317:268-273(1984);Fini 等人，Diclofenac/N-(2_hydroxyethyl)pyrrolidine:a new salt for an old drug (雙氯芬酸/N-(2_輕乙基)吡咯焼:老藥的新鹽)，Drug Exp.Clin.Res.19:81-88 (1993)。
[0007]這些鹽經(jīng)常溶于DMSO中，DMSO作為醫(yī)用溶劑的安全性是令人懷疑的。兩個另外的問題限制了當前對雙氯芬酸鈉的液體施用的應(yīng)用。其中一個問題是鹽形式的雙氯芬酸的溶解度仍相當?shù)?。另外的限制是雙氯芬酸鹽傾向于容易地從用諸如乙醇和丙二醇的共溶劑制備的溶液中沉淀出來的事實。例如，含10%乙醇的雙氯芬酸鈉溶液在局部應(yīng)用中很可能伴隨乙醇的蒸發(fā)而沉淀在皮膚上。Nishihata等人，Percutaneous absorption ofdiclofenac in rats and humans:aqueous gel formulation(雙氯芬酸在大鼠和人類中的經(jīng)皮吸收:含水凝膠制劑)，Int.J.Pharm.，46:1-7 (1988)。甚至在含水的溶液、凝膠或乳劑中，雙氯芬酸鈉可以在水蒸發(fā)時，特別是如果該藥物不溶于制劑的非揮發(fā)性組分時沉淀。這可以解釋為何當雙氯芬酸鈉在制劑中的濃度從1%增加至3%時,其滲透作用降低。FerganyA.Mohammed, Topical Permeation Characteristics of Diclofenac Sodium from NaCMCGels in Comparison with Conventional Gel Formulations(NaCMC 凝膠的雙氯芬酸鈉與常規(guī)凝膠制劑的局部滲透特性的比較)，Drug Dev.1nd.Pharm.，27 (10)，1083-1097 (2001)。
[0008]使用固體形式的雙氯芬酸引起其它缺陷。甚至對于例如關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥，該藥物的分布是全身性的且因此整個有機體接觸大劑量的藥物，在例如關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥的情況下，局部施用是更合理的因為局部地應(yīng)用藥物能夠有效地到達目標器官或部位，而不大量地進入整個系統(tǒng)。然而，全身遞送并不總是所希望的。例如，已知雙氯芬酸產(chǎn)生雙氯芬酸的致潰瘍效果。其它NSAID已知是濃度依賴的且在允許遞送所需劑量而沒有很大劑量遞送系統(tǒng)的情況下局部施用。參見 Roth&Shainhouse, Efficacy and Safety of a TopicalDiclofenac Solution in the Treatment of Primary Osteoarthritis of the Knee:A Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Clinical Trial (局部的雙氯芬酸溶液在治療膝部的原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎中的效力和安全性:隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗)。Arch.1ntern.Med.，164:2017-2023(2004)。 [0009]神經(jīng)性疼痛是影響幾乎1.5%的美國人口的我們社會中的常見問題。卡馬西平是美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療神經(jīng)性疼痛的五種藥劑之一。Dobecki D.A.等人，Update on pharmacotheraphy guidelines for the treatment ofneuropathic pain (治療神經(jīng)件疼痛的藥物療法準則的最新信息),Curr.Pain HeadacheRe^lO (3): 185-90 (2006)。雙氯芬酸及其在局部液體形式中的令人不滿意的應(yīng)用的情況與某些其它鎮(zhèn)痛藥類似。例如，卡馬西平很難以有效劑量置于溶液中并防止其從溶液中沉淀出來。還已知其它NSAID藥物芐達明有濃度和溶解度問題。
[0010]芐達明是具有提供快速和延長的疼痛緩解的局部麻醉和止痛性質(zhì)的局部起效的非甾族抗炎藥，且是對于口和咽喉的疼痛的炎性病癥的顯著的抗炎療法。TurnbullRS, Benzydamine Hydrochloride (Tantum) in the management of oral inflammatoryconditions (口腔炎性病癥治療中的節(jié)達明鹽酸鹽(Tantum))，Journal of the CanadianDental Association, 61 (2): 127-34(1995)。芐達明堿不溶于水。其作為鹽酸鹽在局部含水噴霧劑或漱口劑中是可用的。
[0011]因此，期望制備含有雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的液體溶液，其中這些藥物以有效劑量存在于溶液中并在室溫下在溶液中保持穩(wěn)定足夠允許合理的商業(yè)儲存期限的時間段。
[0012]發(fā)明概述
[0013]根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了一種溶液，其包括:來自約1.5%至約20%的雙氯芬酸；約0.5%至約5%的卡馬西平；約0.5%至約10%的芐達明堿；約2%至約8%的萘普生；和約5%中約20%的布洛芬中的至少一種活性成分，其中每種活性成分以可應(yīng)用的游離酸或堿的形式或以簡單的酯形式(但不作為鹽)來提供，
[0014]溶劑，和
[0015]軟化劑，
[0016]其中溶液是油性的，可以在約2°C和35°C之間的溫度存儲，以及，在該溫度下，活性成分保留在溶液中而沒有沉淀/結(jié)晶并且保持化學上未降解持續(xù)高達約兩年的時間段。
[0017]根據(jù)一個實施方案，活性成分是以簡單的酯雙氯芬酸、游離酸雙氯芬酸或簡單的酯雙氯芬酸和游離酸雙氯芬酸的組合提供的、濃度在約5%至約10%之間的雙氯芬酸。優(yōu)選地，如果雙氯芬酸以酯來提供，該酯基團是包含高達約10個碳原子的、直鏈的、基本上未取代的有機分子。更優(yōu)選地，該酯基團是來自甲基、乙基和丙基中的至少一種。[0018]根據(jù)另一個實施方案，溶液還包括至少一種第二活性成分。優(yōu)選地，第二活性成分選自卡馬西平、芐達明堿、萘普生、布洛芬、布比卡因、水楊酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油樹脂。更優(yōu)選地，第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油樹脂。根據(jù)另一個實施方案，第一活性成分或第二活性成分以堿來提供，且任選地，溶液還包括酸穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，第一活性成分或第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油樹月旨。優(yōu)選地，酸穩(wěn)定劑是來自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗壞血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一種。
[0019]根據(jù)又一個實施方案，當溶液包括堿性形式的一種活性成分和酸性形式的一種活性成分時，任選地，溶液還包括酸穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，酸穩(wěn)定劑是來自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗壞血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一種。
[0020]根據(jù)又一個實施方案，溶劑是來自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基異山梨醇、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、三縮四乙二醇(四甘醇)、一縮二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉葉油素和甘油中的至少一種。優(yōu)選地，溶劑是來自約5%的乙醇、濃度在約15%至約35%之間的乙氧基二甘醇、濃度在約10%至約40%之間的四甘醇和濃度在約10%至約60%之間的肉豆蘧酸異丙酯中的至少一種。更優(yōu)選地,溶劑是約5%的乙醇、在約20%至約35%的之間的乙氧基二甘醇，或在約30%至約50%之間的肉豆蘧酸異丙酯。
[0021 ] 根據(jù)又一個實施方案，軟化劑是植物油、酯或脂肪。優(yōu)選地，植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄欖油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蘧油、米糠油、霍霍巴油、棕櫚油或椰子油。
[0022]根據(jù)又一個實施方案，溶液還包括防腐劑。優(yōu)選地，防腐劑是來自包括對羥基苯甲酸酯類(甲酯、丙酯、丁酯、異丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的組的至少一種。
[0023]根據(jù)又一個實施方案，溶液包括來自抗氧化劑、防腐劑、香料、表面活性劑和薄荷醇中的至少一種進一步的成分。優(yōu)選地，進一步的成分是桉葉油素、乙酸生育酚、丁基化羥基甲苯、薄荷醇、丁基化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨酸、桉樹油、小豆蘧油、亞麻籽油、揮發(fā)油或肉豆蘧酸異丙酯。
[0024]發(fā)明詳述
[0025]本發(fā)明提供了一種溶液，其包括提供良好的治療(止痛、抗炎、退熱、抗關(guān)節(jié)炎、消炎和抗風濕)效果的足夠濃度的呈液體或凝膠形式的某些NSAID藥物。該溶液在室溫下物理和化學上穩(wěn)定持續(xù)多個月或更長的時間段，長達至少約24個月。與所嘗試的方法相反，本發(fā)明采取由游離酸或根據(jù)藥物的化學性質(zhì)由游離堿起始的方法?？蛇x擇地，藥物以簡單酯的形式來提供。
[0026]在優(yōu)選的實施例中，NSAID是雙氯芬酸。然而，制備高濃度的游離酸或簡單酯的雙氯芬酸溶液仍具有挑戰(zhàn)且需要仔細選擇溶劑。至少對于由雙氯芬酸的酸形式制備的并進一步包括堿性形式的另外藥物例如利多卡因的溶液，需要仔細選擇酸穩(wěn)定劑。雙氯芬酸的游離酸或簡單酯形式的制劑是獲得雙氯芬酸的商業(yè)上期望水平的濃度和溶解度的關(guān)鍵。
[0027]本文所公開的并顯示用于雙氯芬酸的原理(以游離酸或游離堿或簡單酯提供的藥物)和制劑在制備諸如卡馬西平、萘普生、布洛芬和芐達明的其它化合物的濃的且穩(wěn)定的溶液方面也是關(guān)鍵性的。
[0028]因此，本發(fā)明制備一種溶液，其包括(w: V)至少約0.5%且高達約20%的雙氯芬酸。優(yōu)選地，該溶液包括5%至10%的雙氯芬酸。此溶液中的雙氯芬酸是游離酸、或多種簡單酯中的至少一種、或這些雙氯芬酸形式的某些組合。
[0029]雙氯芬酸是苯乙酸的衍生物且含有羧酸基團。雙氯芬酸的結(jié)構(gòu)和IUPAC所指定的正式名稱是
[0030]
【權(quán)利要求】
1.一種溶液，包括: 來自1.5%至20%的雙氯芬酸；0.5%至5%的卡馬西平；0.5%至10%的芐達明堿；2%至8%的萘普生；和5%至20%的布洛芬中的至少一種活性成分，其中每種活性成分以可應(yīng)用的游離酸或游離堿的形式或以簡單的酯形式而不是作為鹽來提供， 溶劑，和 軟化劑， 其中所述溶液是油性的，能夠在2°C到35°C之間的溫度下存儲，且在該溫度下，所述活性成分保持在溶液中而不會沉淀/結(jié)晶并且保持化學上未降解持續(xù)長達兩年的時間段。
2.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述活性成分是以簡單的酯雙氯芬酸、游離酸雙氯芬酸或簡單的酯雙氯芬酸和游離酸雙氯芬酸的組合提供的濃度在5%至10%之間的雙氯芬酸。
3.如權(quán)利要求2所述的溶液，其中酯基團是包含高達10個碳原子的直鏈、基本上未取代的有機分子。
4.如權(quán)利要求3所述的溶液，其中所述酯基團是來自甲基、乙基和丙基中的至少一種。
5.如權(quán)利要求1所述的溶液 ，還包括至少一種第二活性成分。
6.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述第二活性成分選自卡馬西平、芐達明堿、萘普生、布洛芬、布比卡因、水楊酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油樹脂。
7.如權(quán)利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分以堿來提供，且任選地，所述溶液還包括酸穩(wěn)定劑。
8.如權(quán)利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油樹脂。
9.如權(quán)利要求8所述的溶液，其中所述酸穩(wěn)定劑是來自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗壞血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一種。
10.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述溶劑是來自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基異山梨醇、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、三縮四乙二醇、一縮二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉葉油素和甘油中的至少一種。
11.如權(quán)利要求10所述的溶液，其中所述溶劑是來自5%的乙醇、濃度在15%至35%之間的乙氧基二甘醇、濃度在10%至40%之間的四甘醇和濃度在10%至60%之間的肉豆蘧酸異丙酯中的至少一種。
12.如權(quán)利要求11所述的溶液，其中所述溶劑是5%的乙醇。
13.如權(quán)利要求11所述的溶液，其中所述溶劑是在20%至35%之間的乙氧基二甘醇。
14.如權(quán)利要求11所述的溶液，其中所述溶劑是在30%至50%之間的肉豆蘧酸異丙酯。
15.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述軟化劑是植物油、酯或脂肪。
16.如權(quán)利要求15所述的溶液，其中所述植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄欖油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蘧油、米糠油、霍霍巴油、棕櫚油或椰子油。
17.如權(quán)利要求1所述的溶液，還包括防腐劑。
18.如權(quán)利要求17所述的溶液，其中所述防腐劑是來自對羥基苯甲酸酯類(甲酯、丙酯、丁酯、異丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的組的至少一種。
19.如權(quán)利要求1所述的溶液，還包括來自抗氧化劑、防腐劑、香料、表面活性劑和薄荷醇中的至少一種另外的成分。
20.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述另外的成分是桉葉油素、乙酸生育酚、丁基化羥基甲苯、薄荷醇、丁基化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨酸、桉樹油、小豆蘧油、亞麻籽油、揮發(fā)油或肉豆蘧酸異丙酯。
【文檔編號】A61K31/416GK103536596SQ201310447442
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2010年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2009年1月30日
【發(fā)明者】斯蒂芬·K·多爾杜努 申請人:克迪斯藥品有限公司