一種治療高血壓的復(fù)方組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種復(fù)方口服制劑及其制備方法。用于治療高血壓，療效顯著。本發(fā)明包括三種抗高血壓藥物氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和纈沙坦及藥用輔料。由于三種成分均屬疏水性藥物，因此溶出度是衡量該制劑內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)之一。本發(fā)明采用了特定的原輔料配比，特別使用了聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，例如泊洛沙姆為增溶劑，使得復(fù)方制劑與美國諾華制藥公司生產(chǎn)的抗高血壓復(fù)合制劑EXFORGE HCT相比，在溶出行為上有良好的相似度。本發(fā)明采用濕法制粒或干法制粒，有效解決了纈沙坦堆密度小、流動性差以及吸濕性強(qiáng)、粘沖的問題。該復(fù)方制劑方法簡便實(shí)用，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶出度及各有效成分含量均勻度良好，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種治療高血壓的復(fù)方組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和纈沙坦 三種有效成分的治療高血壓的首選復(fù)方制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是一個嚴(yán)重的衛(wèi)生問題，如不加以控制，可引發(fā)心臟病，中風(fēng)，心臟和腎臟 衰竭，繼而死亡。在高血壓患者中，只有30%的病人僅用一種藥物可使血壓控制到目標(biāo)水 平，而70%的病人需要聯(lián)合應(yīng)用兩種或更多藥物才能使血壓獲得理想控制。為了更有效地 控制血壓，同時(shí)又不至于產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，小劑量聯(lián)合用藥已成為現(xiàn)代高血壓治療的 原則之一。
[0003] 本發(fā)明提供的復(fù)方制劑中三種主藥的配比是參考美國諾華制藥公司開發(fā)的 Exforge HCT，將兩種一線降壓藥（鈣通道拮抗劑苯磺酸氨氯地平、血管緊張素受體阻滯劑 纈沙坦）和一種經(jīng)典降壓藥（利尿劑氫氯噻嗪）組成三聯(lián)組合抗高血壓藥，該藥是唯一同 時(shí)含有三種抗高血壓處方藥物成分的復(fù)合制劑。通過降低外周血管阻力，鈣離子拮抗劑苯 磺酸氨氯地平迅速、有效降低血壓，但是外周水腫是鈣離子拮抗劑治療高血壓的常見問題， 因其僅擴(kuò)張動脈，不擴(kuò)張小靜脈，從而導(dǎo)致外周水腫。然而，血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦 可以同時(shí)擴(kuò)張動脈和靜脈，使外周毛細(xì)血管壓力均衡，兩種藥物的聯(lián)合使用可以減少鈣離 子拮抗劑苯磺酸氨氯地平單獨(dú)使用所導(dǎo)致的踝部水腫；鈣離子拮抗劑降壓較為迅速，而血 管緊張素受體阻滯劑降壓作用起效緩慢，但持久而平穩(wěn)，將兩種強(qiáng)效的抗高血壓藥物合二 為一，發(fā)揮各自的特點(diǎn)并彌補(bǔ)相對的缺陷，可幫助患者在合理的時(shí)間內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)并得以保 持，提高患者對藥物的耐受性。另外，利尿劑通過減少血容量，也可達(dá)到降壓目的，但容易使 鉀丟失，與血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合使用降低了利尿劑的劑量，可減少噻嗪類利尿劑所 至的鉀丟失，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率。通過三種成分的聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮協(xié)同作用，又彌補(bǔ) 了單一成分所具有的不良反應(yīng)，使得各自具有的不良反應(yīng)程度降到了最低，實(shí)現(xiàn)持續(xù)平穩(wěn) 地降壓，因此療效顯著。治療期每日一片，控制期每日半片即可，服藥簡單、方便，可有效防 止漏服、重復(fù)服用的危險(xiǎn)。在服藥2-4周內(nèi)可達(dá)到最大的抗高血壓療效，并得以維持。經(jīng)過 5000多名患者的臨床試驗(yàn)表明，該組方血壓控制達(dá)標(biāo)率為90%以上。由于三種成分組方合 理，該品于2009年4月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療高血壓。繼美國和瑞士的批準(zhǔn)之后，該藥 又獲得了歐盟的批準(zhǔn)決定，適用于所有27個歐盟成員國以及冰島和挪威。
[0004] 因上述三種藥物均屬難溶性藥物，制成制劑后在胃腸道內(nèi)不易溶出，故溶出度是 衡量該制劑內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)，即在胃腸道環(huán)境中三種藥物能否完全迅速地崩解、溶出 并被吸收，直接影響該制劑的生物利用度。因而藥物制備需要經(jīng)過處方和工藝的優(yōu)化提高 制劑的溶出速度和溶出程度，達(dá)到提高生物利用度的目的。
[0005] 經(jīng)文獻(xiàn)檢索，下列專利 CN201210111413. 8、CN201110076438. 4、 CN201310043598. 8、CN201020197929. 5、CN201210111426. 5、CN201110462594. 4、 CN1939284A、CN101478956A，CN201010598292. 5分別公開了一種抗高血壓復(fù)方制劑及制備 方法。其中，CN201310043598. 8為美國諾華公司在美國本土專利US2012164218的中國同 族專利。
[0006] 上述專利文獻(xiàn)公開的復(fù)方高血壓制劑包括片劑、膠囊，均含有氫氯噻嗪、苯磺酸氨 氯地平和纈沙坦三種有效成分。采用的制備工藝有：
[0007] 第一類：三種有效成分分別壓片，或者兩種成分混合壓片，再壓成多層片；或三 種有效成分分別制丸芯，再裝囊或包層衣，例如CN201210111413.8, CN201110076438.4， CN201310043598. 8, CN201210111426. 5, CN101478956A，CN201020197929. 5。其優(yōu)點(diǎn)是三種 有效成分獨(dú)立存在，彼此互不干擾，制劑容易穩(wěn)定；在胃腸道內(nèi)單獨(dú)溶出，不受其它有效成 分的影響。缺點(diǎn)在于工藝復(fù)雜，需要多次壓片或多次制丸和包衣，也使生產(chǎn)成本大幅提高， 不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)；檢測時(shí)需要先將三種有效成分的制劑手工分開，再采用不同的系統(tǒng) 分別檢測，程序繁雜。
[0008] 其中，美國專利US2012164218的中國同族專利CN201310043598. 8還公開了一種 將三種有效成分混合壓成單層片的制備方法，其處方中使用了微晶纖維素（36. 91% )、交 聯(lián)聚維酮（13. 50% )、膠體二氧化硅（0. 75% )和硬脂酸鎂（2. 25% )，且片劑最終采用了薄 膜包衣，增加了工藝復(fù)雜程度。本發(fā)明人按照上述處方工藝，采用國產(chǎn)藥物活性成分、輔料 所制備的片劑與諾華公司生產(chǎn)的國外原研制劑相比，溶出度無法達(dá)到要求。
[0009] 第二類：兩種或三種有效成分混合制成滴丸，例如CN1939284A。但滴丸對于工藝 和設(shè)備要求較高，參數(shù)輕微改變會對質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，工藝可控性較差。
[0010] 第三類：三種有效成分混合制?；蚍植街屏?，再壓片或裝囊。例如 CN201010598292. 5, CN201110462594. 4。其工藝采用了一步制?；蚍植街屏５姆椒?，并采用 了一些特定配比的添加劑，比如預(yù)膠化淀粉、一定濃度的高分子醇水溶液等來改善流動性 等問題，但經(jīng)本發(fā)明人試驗(yàn)，使用上述處方工藝制得的制劑與國外原研制劑EXFORGE HCT進(jìn) 行比較，溶出度擬合度沒有達(dá)到要求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，克服上述專利文獻(xiàn)所公開的含有氫氯噻嗪、苯磺 酸氨氯地平和纈沙坦三種有效成分的抗高血壓復(fù)方制劑工藝復(fù)雜、不適合工業(yè)大生產(chǎn)的缺 陷，無需將三種藥物分別制片或制丸，而是將三種藥物分別與輔料遞增混合，通過制粒工藝 增加物料的流動性，且在特定處方配比上加入了特定用量的增溶劑聚氧乙烯聚氧丙烯共聚 物，如泊洛沙姆。該增溶劑是一種非離子高分子表面活性劑，具有極佳的乳化能力和安全 性，泊洛沙姆188可以通過形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，提高本制劑三種有效成分 的溶出度。本發(fā)明采用一次制粒，一次壓片或灌囊，工藝簡便可行，適宜大生產(chǎn)要求。經(jīng)試 驗(yàn)證實(shí)該復(fù)方制劑制備工藝明顯改善了制劑中的三種有效成分的溶出行為，與國外原研制 劑EXFORGE HCT的溶出度對比，達(dá)到了良好的擬合度。且經(jīng)過兩年的穩(wěn)定性考察，證明本制 劑質(zhì)量穩(wěn)定。
[0012] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：將三種抗高血壓藥物制成復(fù)方口 服組合物，包括：藥物活性成分和藥學(xué)可接受的輔料，所述的藥物活性成分包括：氫氯噻 嗪、苯磺酸氨氯地平和纈沙坦；所述的藥學(xué)可接受的輔料包括：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤 滑劑和增溶劑。其特征在于：所述的填充劑包括藥學(xué)可接受的水溶性填充劑和水不溶性填 充劑中的一種或兩種，其總用量為片重的20-50% ;所述的粘合劑用量為片重的0. 45-10% ; 所述的崩解劑為藥學(xué)可接受的崩解劑中的一種或兩種，用量為片重的〇. 5-20% ;所述的潤 滑劑用量為片重的〇. 25% -2. 0% ;所述的增溶劑為聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆 等，其用量為片重的千分之2-10 ;采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏！?br> [0013] 所述的填充劑包括藥學(xué)可接受的水溶性填充劑和水不溶性填充劑中的一種或兩 種，包括但不限于蔗糖、乳糖、糖醇類、氨基酸類、淀粉類、纖維素類等，如甘露醇、山梨醇、木 糖醇、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥 丙基纖維素、乙基纖維素等等，其總用量為片重的20-50%。
[0014] 所述的粘合劑包括但不限于糖漿、淀粉糊、乳糖、CMC-Na溶液、羥丙基甲基纖維素、 聚維酮K30、羥丙甲纖維素、聚乙二醇4000等，其用量為片重的0. 45-10%。
[0015] 所述的崩解劑包括但不限于淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交 聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素等，其用量為片重的〇. 5-20%。
[0016] 所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉等，其用量為片重的 0· 25% -2. 0%。
[0017] 所述的增溶劑包括但不限于聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆，其用量為片 重的千分之2-10。
[0018] 本發(fā)明的復(fù)方制劑可以是片劑或膠囊，制備方法可采用濕法制粒，工藝包括：
[0019] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與一 種崩解劑（或崩解劑的一半）混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量相當(dāng)?shù)奶?充劑，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入 剩余的填充劑和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)充分混合均勻。
[0020] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的粘合劑，用過20目篩網(wǎng)法制備濕粒， 于45 °C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2% -3%。
[0021] 步驟3 :按處方量加入另外一種崩解劑（或剩余崩解劑）、潤滑劑和增溶劑，混勻過 20目篩網(wǎng)，整粒。
[0022] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)裝囊。
[0023] 本發(fā)明的制備方法亦可采用干法制粒，工藝包括：
[0024] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與一 種崩解劑（或崩解劑的一半）混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量相當(dāng)?shù)奶?充劑，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入 剩余的填充劑和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)。
[0025] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉用干法制粒機(jī)制粒。
[0026] 步驟3 :按處方量加入另一種崩解劑（或剩余崩解劑）和潤滑劑、增溶劑，混勻過 20目篩網(wǎng)，整粒。
[0027] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)裝囊。
[0028] 本發(fā)明的有益效果是：通過采用活性成分與輔料的特定配比，特別是采用了特殊 用量的增溶劑聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物（例如泊洛沙姆），經(jīng)混合后一次制粒、一次壓片 或灌囊，很好地解決了制備過程中因纈沙坦堆密度小、吸濕性強(qiáng)而導(dǎo)致的流動性差、粘沖等 問題，使得三種難溶性藥物均獲得了良好的溶出曲線。本復(fù)方產(chǎn)品所采用的處方配比與諾 華公司的專利CN201310043598. 8不同，使用國產(chǎn)藥物活性成分和輔料，且沒有采用包薄膜 衣，但同樣獲得了穩(wěn)定的制劑質(zhì)量并達(dá)到了溶出度的要求，因此簡化了制備工藝，大大降低 了制造成本，適用于通用的大生產(chǎn)設(shè)備。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明：
[0030] 實(shí)施方式1
[0031] 氫氯噻嗪 12. 5g 苯磺酸氨氯地平 13. 9g 纈沙坦 160g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g 泊洛沙姆 0. 8g 硬脂酸鎂 3g 羥丙基甲基纖維素（2.5%) 適量 制成 1000片
[0032] 制備方法采用濕法制粒，工藝包括：
[0033] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉（處方量的3 / 4)混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量 相當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40 目篩網(wǎng)，再加入剩余的微晶纖維素和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)。
[0034] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的濃度為1. 5%的羥丙基甲基纖維素溶 液，用過20目篩網(wǎng)法制備濕粒，于45°C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2% -3%。。
[0035] 步驟3 :按處方量加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（處方量的1 / 4)和硬脂酸鎂、泊洛 沙姆，混勻過20目篩網(wǎng)，整粒。
[0036] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)灌裝。
[0037] 實(shí)施方式2
[0038] 氫氯噻嗪 12. 5g 苯磺酸氨氯地平 13. 9g 纈沙坦 160g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g 泊洛沙姆 1.2g 硬脂酸鎂 3g 羥丙基甲基纖維素（2.5%) 適量 制成 1000片
[0039] 制備方法采用濕法制粒，工藝包括：
[0040] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（處方量的3 / 4)混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量 相當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40 目篩網(wǎng)，再加入剩余的微晶纖維素和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)。
[0041] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的濃度為1. 5%的羥丙基甲基纖維素溶 液，用過20目篩網(wǎng)法制備濕粒，于45°C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2% -3%。
[0042] 步驟3 :按處方量加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（處方量的1 / 4)和硬脂酸鎂、泊洛 沙姆，混勻過20目篩網(wǎng)，整粒。
[0043] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)灌裝。
[0044] 實(shí)施方式3
[0045] 氫氯噻嗪 12. 5g 苯磺酸氨氯地平 13. 9g 纈沙坦 160g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 IOg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 IOg 泊洛沙姆 I. Og 硬脂酸鎂 3g 羥丙基甲基纖維素（2.5%) 適量 制成 1000片
[0046] 制備方法采用濕法制粒，工藝包括：
[0047] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量相當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素， 混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入剩余 的微晶纖維素和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)。
[0048] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的濃度為1. 5%的羥丙基甲基纖維素溶 液，用過20目篩網(wǎng)法制備濕粒，于45°C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2% -3%。
[0049] 步驟3 :按處方量加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂、泊洛沙姆，混勻過20目篩 網(wǎng)，整粒。
[0050] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6-8kg的片子或送入膠 囊機(jī)灌裝。
[0051] 實(shí)施方式4
[0052] 氫氯噻嗪 12. 5g 苯磺酸氨氯地平 13. 9g 纈沙坦 160g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g 泊洛沙姆 0. 8g 硬脂酸鎂 3g 聚維酮K30C10%) 適量 制成 1000片
[0053] 制備方法采用濕法制粒，工藝包括：
[0054] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉（處方量的3 / 4)混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量 相當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40 目篩網(wǎng)，再加入剩余的微晶纖維素和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)。
[0055] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的濃度為10%的聚維酮K30溶液，用過 20目篩網(wǎng)法制備濕粒，于45°C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2% -3%。。
[0056] 步驟3 :按處方量加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（處方量的1 / 4)和硬脂酸鎂、泊洛 沙姆，混勻過20目篩網(wǎng)，整粒。
[0057] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)灌裝。
[0058] 實(shí)施方式5
[0059] 氫氯噻曝 12. 5g 苯磺酸氨氯地平 13. 9g 纈沙坦 160g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g 泊洛沙姆 1.2g 硬脂酸鎂 3g 聚維酮K30C10%) 適量 制成 1000片
[0060] 制備方法采用濕法制粒，工藝包括：
[0061] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（處方量的3 / 4)混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量 相當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40 目篩網(wǎng)，再加入剩余的微晶纖維素和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)。
[0062] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的濃度為10%的聚維酮K30溶液，用過 20目篩網(wǎng)法制備濕粒，于45°C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2% -3%。
[0063] 步驟3 :按處方量加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（處方量的1 / 4)和硬脂酸鎂、泊洛 沙姆，混勻過20目篩網(wǎng)，整粒。
[0064] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)灌裝。
[0065] 實(shí)施方式6
[0066] 氫氯噻嗪 12. 5g 苯磺酸氨氯地平 13. 9g 纈沙坦 160g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 IOg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 IOg 泊洛沙姆 l.Og 硬脂酸鎂 3g 聚維酮K30C10%) 適量 制成 1000片
[0067] 制備方法采用濕法制粒，工藝包括：
[0068] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量相當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素， 混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入剩余 的微晶纖維素和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)。
[0069] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的濃度為10%的聚維酮K30溶液，用過 20目篩網(wǎng)法制備濕粒，于45°C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2% -3%。
[0070] 步驟3 :按處方量加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂、泊洛沙姆，混勻過20目篩 網(wǎng)，整粒。
[0071] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)灌裝。
[0072] 實(shí)施方式7
[0073] 氫氯噻嗪 12. 5g 苯磺酸氨氯地平 13. 9g 纈沙坦 160g 微晶纖維素 80g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 IOg 羧甲基淀粉鈉 IOg 泊洛沙姆 Ig 硬脂酸鎂 3g 制成 1000片
[0074] 制備方法采用干法制粒，工藝包括：
[0075] 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量相當(dāng)?shù)奈⒕Юw維素， 混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入剩余 的微晶纖維素和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)；
[0076] 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉用干法制粒機(jī)制粒；
[0077] 步驟3 :按處方量加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂、泊洛沙姆，混勻過20目篩網(wǎng)，整 粒；
[0078] 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6_8kg的片子或送入膠 囊機(jī)灌裝。
【權(quán)利要求】
1. 一種治療高血壓的復(fù)方口服組合物，包括：藥物活性成分和藥學(xué)可接受的輔料，所 述的藥物活性成分包括：氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和纈沙坦；所述的藥學(xué)可接受的輔料 包括：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和增溶劑。其特征在于：所述的填充劑包括藥學(xué)可接 受的水溶性填充劑和水不溶性填充劑中的一種或兩種，其總用量為片重的20-50% ;所述的 粘合劑用量為片重的〇. 45-10% ;所述的崩解劑為藥學(xué)可接受的崩解劑中的一種或兩種，用 量為片重的〇. 5-20% ;所述的潤滑劑用量為片重的0.25% -2.0% ;所述的增溶劑為聚氧乙 烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆等，其用量為片重的千分之2-10 ;采用濕法制?；蚋煞ㄖ?粒。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的填充劑包括藥學(xué)可接受的水溶性填充劑和水不溶性填充劑 中的一種或兩種，包括但不限于蔗糖、乳糖、糖醇類、氨基酸類、淀粉類、纖維素類等，如甘露 醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、預(yù)膠化淀 粉、低取代羥丙基纖維素、乙基纖維素等等，其總用量為片重的20-50%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的粘合劑包括但不限于糖漿、淀粉糊、乳糖、CMC-Na溶液、羥丙 基甲基纖維素、聚維酮K30、羥丙甲纖維素、聚乙二醇4000等，其用量為片重的0.45-10%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的崩解劑包括但不限于淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素等，其用量為片 重的 0. 5-20%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉等，其用量 為片重的〇? 25% -2. 0%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的增溶劑包括但不限于聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙 姆，其用量為片重的千分之2-10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的濕法制粒工藝，其特征為： 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與一種崩 解劑（或崩解劑的一半）混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量相當(dāng)?shù)奶畛?齊U，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入剩 余的填充劑和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)充分混合均勻； 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉加入適量的粘合劑，用過20目篩網(wǎng)法制備濕粒，于 45 °C鼓風(fēng)干燥，顆粒水分控制在2 % -3 % ; 步驟3 :按處方量加入另外一種崩解劑（或剩余崩解劑）、潤滑劑和增溶劑，混勻過20 目篩網(wǎng)，整粒； 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6-8kg的片子或送入膠囊機(jī) 裝囊。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的干法制粒工藝，其特征為： 步驟1 :按處方量的主藥細(xì)粉和輔料細(xì)粉，主藥氫氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平與一種崩 解劑（或崩解劑的一半）混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與上述混合原輔料重量相當(dāng)?shù)奶畛?齊U，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入與其重量相當(dāng)?shù)闹魉幚i沙坦，混合后過40目篩網(wǎng)，再加入剩 余的填充劑和纈沙坦混合后過兩遍40目篩網(wǎng)； 步驟2 :將步驟1得到的混合細(xì)粉用干法制粒機(jī)制粒； 步驟3 :按處方量加入另一種崩解劑（或剩余崩解劑）和潤滑劑、增溶劑，混勻過20目 篩網(wǎng)，整粒； 步驟4 :將上述混勻后的顆粒送入通用壓片機(jī)制成硬度為6-8kg的片子或送入膠囊機(jī) 裝囊。
【文檔編號】A61K47/34GK104510738SQ201310451100
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】梁勁松, 劉曉溪 申請人:天津長壽源健康科技有限公司