一種阿德呋啉微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿德呋啉微球的制備方法，包括下列步驟：1)取明膠加入水中制成明膠溶液，溫水浴進行溶脹，再加入阿德呋啉，攪拌均勻，得水相；2)取液體石蠟與司盤-80混合均勻，得油相；3)將水相加入油相中，攪拌均勻，冷卻至5°C以下后，加入戊二醛進行交聯(lián)固化，得微球混合物；4)用異丙醇洗去微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，真空干燥，即得。本發(fā)明的阿德呋啉微球的制備方法極大的提高了微球的載藥量和包封率，從而延長微球藥物的消除半衰期，在動物體內(nèi)起到藥物緩釋的作用；所得阿德呋啉微球在水中的分散性好，解決了因阿德呋啉不溶于水而導(dǎo)致的藥劑穩(wěn)定性差、使用不便的問題。
【專利說明】一種阿德映啉微球的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種阿德呋啉微球的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 球蟲病是由艾美耳屬的一種或多種球蟲寄生于雞的腸上皮細(xì)胞所引起的寄生性 原蟲病，寄生蟲在小腸內(nèi)成倍增殖，導(dǎo)致機體組織損傷，降低采食量和飼料中養(yǎng)分的吸收 率，造成機體脫水和血液損失，最終導(dǎo)致家禽肉蛋生產(chǎn)出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p失。當(dāng)今球蟲病治療的一 個瓶頸即球蟲耐藥性非常嚴(yán)重，藥效不斷下降，抗球蟲藥的大量使用，促使耐藥蟲株不斷產(chǎn) 生。西方大型制藥公司由于藥殘及綠色養(yǎng)殖的理念，已很少開發(fā)新的抗球蟲藥物，而許多優(yōu) 秀的抗球蟲藥由于其水溶性問題在臨床上的使用不能滿足現(xiàn)代規(guī)?；a(chǎn)的要求而遭淘 汰，這些均導(dǎo)致中國市場上可使用的球蟲藥物越來越少，同一批雞的球蟲爆發(fā)次數(shù)增多，球 蟲控制費用越來越高。
[0003] 阿德呋啉是新一代化工合成的抗球蟲藥物，通過干擾球蟲的嘌呤代謝而發(fā)揮抗球 蟲作用；抗球蟲活性主要集中在球蟲的無性生殖期，對卵囊的孢子化也有一定的抑制作用； 并且可抑制卵囊排出，減少再感染的幾率。阿德呋啉的主要結(jié)構(gòu)與其它抗球蟲藥物的結(jié)構(gòu) 不同，與其它抗球蟲藥無交叉耐藥性；并且具有廣譜抗球蟲活性，對臨床常見的各種小腸球 蟲和盲腸球蟲具有良好的抑制和殺滅作用，是一種高效、廣譜、低毒的抗球蟲藥。但是，由于 阿德呋啉不溶于水，造成現(xiàn)有制劑在使用時存在穩(wěn)定性差、生物利用度較低、藥效低、浪費 嚴(yán)重的問題，嚴(yán)重影響了其使用的方便性及治療的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種阿德呋啉微球的制備方法，解決阿德呋啉在使用時由于 在水中溶解性差而造成的使用不便、藥效差的問題。
[0005] 為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種阿德呋啉微球的制備方法， 包括下列步驟：
[0006] 1)取明膠加入水中制成明膠溶液，溫水浴進行溶脹，再加入阿德呋啉，攪拌均勻， 得水相；
[0007] 2)取液體石蠟與司盤-80混合均勻，得油相；
[0008] 3)將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，攪拌均勻，冷卻至5°C以下后，力口 入戊二醛進行交聯(lián)固化，得微球混合物；
[0009] 4)用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表 面的液體石蠟，真空干燥，即得阿德呋啉微球。
[0010] 步驟1)中所述明膠溶液中明膠的濃度為〇. 02?0. 4g/ml。
[0011] 步驟1)中所述阿德呋啉加入量為：阿德呋啉與明膠的質(zhì)量比為1:0. 1?2。
[0012] 步驟1)中所述溫水浴的溫度為50°C。
[0013] 步驟2)中所述液體石蠟與司盤-80的體積比為4?6:1。
[0014] 步驟3 )中所述水相與油相的體積比為1:5?7。
[0015] 步驟3)中所述攪拌的轉(zhuǎn)速為500?800rpm。
[0016] 步驟3)中所述戊二醛的加入量為：戊二醛與油相的體積比為30:1?5。
[0017] 步驟3)中所述交聯(lián)固化的時間為20?50min。
[0018] 步驟4)中所述真空干燥的溫度為70?80°C。
[0019] 本發(fā)明的阿德呋啉微球的制備方法，采用明膠作載體材料，無不良反應(yīng)，無免疫原 性，具生物可降解性；采用液體石蠟和司盤80的混合物為油相，極大的提高了微球的載藥 量和包封率，而且有助于戊二醛的交聯(lián)固化，從而延長微球藥物的消除半衰期，在動物體內(nèi) 起到藥物緩釋的作用；所得阿德呋啉微球在水中的分散性好，解決了因阿德呋啉不溶于水 而導(dǎo)致的藥劑穩(wěn)定性差、使用不便的問題；本發(fā)明的制備方法，工藝簡單，操作方便，所用原 料來源廣泛，價格低廉，降低了生產(chǎn)的成本，易于推廣應(yīng)用。

【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的說明。
[0021] 實施例1
[0022] 本實施例的阿德呋啉微球的制備方法，包括下列步驟：
[0023] 1)取lg明膠，加入水中制成5ml的明膠溶液，在50°C的溫水浴完全溶脹后，再加 入lg阿德呋啉，攪拌均勻，得水相；
[0024] 2)取24ml液體石蠟與6ml的司盤-80混合均勻，得30ml油相；
[0025] 3)將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，在500rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌均勻，冷 卻至5°C，加入2ml的戊二醛交聯(lián)劑進行交聯(lián)固化，固化時間為20min，得微球混合物；
[0026] 4)用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表 面的液體石蠟，70°C真空干燥，即得阿德呋啉微球。
[0027] 經(jīng)測定，本實施例所得微球粉末圓整度好，在水中分散性好；平均載藥量為 43. 75%，包封率為 87. 52%。
[0028] 實施例2
[0029] 本實施例的阿德呋啉微球的制備方法，包括下列步驟：
[0030] 1)取0. 8g明膠，加入水中制成5ml的明膠溶液，在50°C的溫水浴完全溶脹后，再 加入lg阿德呋啉，攪拌均勻，得水相；
[0031] 2)取25ml液體石蠟與5ml司盤-80混合均勻，得30ml油相；
[0032] 3)將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，在600rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌均勻，冷 卻至4°C，加入3ml的戊二醛交聯(lián)劑進行交聯(lián)固化，固化時間為30min，得微球混合物；
[0033] 4)用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表 面的液體石蠟，80°C真空干燥，即得阿德呋啉微球。
[0034] 經(jīng)測定，本實施例所得微球粉末圓整度好，在水中分散性好；平均載藥量為 45. 68%，包封率為 89. 52%。
[0035] 實施例3
[0036] 本實施例的阿德呋啉微球的制備方法，包括下列步驟：
[0037] 1)取1. 5g明膠，加入水中制成5ml的明膠溶液，在50°C的溫水浴完全溶脹后，再 加入lg阿德呋啉，攪拌均勻，得水相；
[0038] 2)取30ml液體石錯與5ml司盤-80混合均勻，得35ml油相；
[0039] 3)將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，在800rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌均勻，冷 卻至:TC，加入4ml的戊二醛交聯(lián)劑進行交聯(lián)固化，固化時間為40min，得微球混合物；
[0040] 4)用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表 面的液體石蠟，75°C真空干燥，即得阿德呋啉微球。
[0041] 經(jīng)測定，本實施例所得微球粉末圓整度好，在水中分散性好；平均載藥量為 39. 68%，包封率為 86. 52%。
[0042] 實施例4
[0043] 本實施例的阿德呋啉微球的制備方法，包括下列步驟：
[0044] 1)取2g明膠，加入水中制成5ml的明膠溶液，在50°C的溫水浴完全溶脹后，再加 入lg阿德呋啉，攪拌均勻，得水相；
[0045] 2)取25ml液體石蠟與5ml司盤-80混合均勻，得30ml油相；
[0046] 3)將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，在800rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌均勻，冷 卻至2°C，加入5ml的戊二醒交聯(lián)劑進行交聯(lián)固化，固化時間為50min，得微球混合物；
[0047] 4)用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表 面的液體石蠟，70°C真空干燥，即得阿德呋啉微球。
[0048] 經(jīng)測定，本實施例所得微球粉末圓整度好，在水中分散性好；平均載藥量為 41. 02%，包封率為 79. 03%。
[0049] 實施例5
[0050] 本實施例的阿德呋啉微球的制備方法，包括下列步驟：
[0051] 1)取lg明膠，加入水中制成5ml的明膠溶液，在50°C的溫水浴完全溶脹后，再加 入lg阿德呋啉，攪拌均勻，得水相；
[0052] 2)取20ml液體石蠟與5ml司盤-80混合均勻，得25ml油相；
[0053] 3)將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，在700rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌均勻，冷 卻至1°C，加入3ml的戊二醛交聯(lián)劑進行交聯(lián)固化，固化時間為40min，得微球混合物；
[0054] 4)用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表 面的液體石蠟，真空干燥，即得阿德呋啉微球。
[0055] 經(jīng)測定，本實施例所得微球粉末圓整度好，在水中分散性好；平均載藥量為 39. 71%，包封率為 85. 36%。
[0056] 實施例6
[0057] 本實施例的阿德呋啉微球的制備方法，包括下列步驟：
[0058] 1)取0. lg明膠，加入水中制成5ml的明膠溶液，在50°C的溫水浴完全溶脹后，再 加入lg阿德呋啉，攪拌均勻，得水相；
[0059] 2)取25ml液體石蠟與5ml司盤-80混合均勻，得30ml油相；
[0060] 3)將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，在700rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌均勻，冷 卻至〇°C，加入lml的戊二醛交聯(lián)劑進行交聯(lián)固化，固化時間為20min，得微球混合物；
[0061] 4)用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表 面的液體石蠟，80°C真空干燥，即得阿德呋啉微球。
[0062] 經(jīng)測定，本實施例所得微球粉末圓整度好，在水中分散性好；平均載藥量為 42. 45%，包封率為 85. 24%。
[0063] 實驗例
[0064] 本實施例對實施例1?6所得阿德呋啉微球?qū)﹄u球蟲病的療效進行檢測。試驗方 法如下：
[0065] 實驗對象：15日齡無球蟲囊卵的商品肉雛雞240只，體重280± 1.8克，共分為8 組，分別為原料藥組、試驗組1?6、陽性對照組，每組30只；
[0066] 供試卵囊：柔嫩艾美球蟲卵囊，每只感染劑量為2. OX 105個混合卵囊；
[0067] 原料藥組：給藥阿德呋啉原料藥；給藥方式：混飼，0. 08g拌料1kg，感染后第1天 開始給藥，連用7天；
[0068] 試驗組1?6 :分別給藥實施例1?6所得阿德呋啉微球；給藥方式：混飲，0. 5g兌 水1L，感染后一天開始用藥，連用7天；
[0069] 陽性對照組：感染后不添加任何抗球蟲藥物。
[0070] 試驗結(jié)果如表1所示。
[0071] 表1實施例1?6所得阿德呋啉微球?qū)﹄u球蟲病的療效檢測結(jié)果
[0072]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：包括下列步驟： 1) 取明膠加入水中制成明膠溶液，溫水浴進行溶脹，再加入阿德呋啉，攪拌均勻，得水 相； 2) 取液體石蠟與司盤-80混合均勻，得油相； 3) 將步驟1)所得水相加入步驟2)所得油相中，攪拌均勻，冷卻至5°C以下后，加入戊 二醛進行交聯(lián)固化，得微球混合物； 4) 用異丙醇洗去步驟3)所得微球混合物中多余的戊二醛，再用石油醚洗去微球表面的 液體石蠟，真空干燥，即得阿德呋啉微球。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述明膠 溶液中明膠的濃度為〇. 02?0. 4g/ml。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述阿德 呋啉加入量為：阿德呋啉與明膠的質(zhì)量比為1:0. 1?2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述溫水 浴的溫度為50°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述液體 石蠟與司盤-80的體積比為4?6:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟3)中所述水相 與油相的體積比為1:5?7。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟3)中所述攪拌 的轉(zhuǎn)速為500?800rpm。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟3)中所述戊二 醛的加入量為：戊二醛與油相的體積比為30:1?5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟3)中所述交聯(lián) 固化的時間為20?50min。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿德呋啉微球的制備方法，其特征在于：步驟4)中所述真 空干燥的溫度為70?80°C。
【文檔編號】A61K47/42GK104208026SQ201310462518
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】李亞娥, 陳建暉, 李建正, 張聽盼 申請人:鄭州后羿制藥有限公司