異型雙功能全選擇素抑制劑的制作方法
【專利摘要】提供了用于調(diào)節(jié)由選擇素結(jié)合介導(dǎo)的體內(nèi)和體外過程的化合物和方法。更具體地，描述了選擇素調(diào)節(jié)劑及其用途，其中調(diào)節(jié)(如抑制或增強(qiáng))選擇素介導(dǎo)的功能的所述選擇素調(diào)節(jié)劑包含特定的糖模擬物，所述糖模擬物單獨(dú)存在或與被稱為BASA(芐氨基磺酸)的一類化合物中的成員連接或與被稱為BACA(芐氨基羧酸)的一類化合物中的成員連接。
【專利說明】異型雙功能全選擇素抑制劑
[0001]發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明通常涉及用于調(diào)節(jié)由選擇素結(jié)合介導(dǎo)的過程的化合物、組合物和方法，并且更特別地涉及選擇素調(diào)節(jié)劑及其用途，其中調(diào)節(jié)選擇素介導(dǎo)的功能的所述選擇素調(diào)節(jié)劑包含特定的糖模擬物，所述糖模擬物單獨(dú)存在或與被稱為BASAs (芐氨基磺酸)的一類化合物中的成員連接或與被稱為BACAs (芐氨基羧酸)的一類化合物中的成員連接。
[0003]相關(guān)技術(shù)的描述
[0004]當(dāng)組織被感染或受損時，炎性過程將白細(xì)胞和其它免疫系統(tǒng)成分引導(dǎo)至感染或損傷部位。在該過程中，白細(xì)胞在微生物的吞沒和消化中起重要作用。因此，將白細(xì)胞征集至受感染的或受損的組織對于進(jìn)行有效的免疫防御是關(guān)鍵的。
[0005]選擇素是一類結(jié)構(gòu)類似的細(xì)胞表面受體，其對于介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合是重要的。這些蛋白質(zhì)是I型膜蛋白，并由氨基末端凝集素結(jié)構(gòu)域、表皮生長因子(EGF)樣結(jié)構(gòu)域、不同數(shù)目的補(bǔ)體受體相關(guān)重復(fù)、疏水性結(jié)構(gòu)域跨越區(qū)以及胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成。結(jié)合相互作用看來是由選擇素的凝集素結(jié)構(gòu)域與多種碳水化合物配體的接觸介導(dǎo)的。
[0006]存在三種已知的選擇素:E-選擇素、P-選擇素和L-選擇素。E-選擇素發(fā)現(xiàn)于成線狀排列于毛細(xì)血管內(nèi)壁的活化的內(nèi)皮細(xì)胞的表面上。E-選擇素與碳水化合物Sialyl-LewiSx(唾液酸化的Lewisx) (SLex)結(jié)合，SLex作為糖蛋白或糖脂存在于某些白細(xì)胞(單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞)的表面上，并幫助這些細(xì)胞在周圍組織被感染或被損傷的區(qū)域與毛細(xì)血管壁粘附；并且E-選擇素還與Sialyl-LewiSa (唾液酸化的Lewisa) (SLea)結(jié)合，SLea在多種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。P-選擇素在發(fā)炎的內(nèi)皮和血小板上表達(dá)，并且還識別SLex和SLea，但P-選擇素還包含與硫酸化的酪氨酸相互作用的第二位點(diǎn)。通常當(dāng)毛細(xì)血管鄰近的組織被感染或被損傷時，E-選擇素和P-選擇素的表達(dá)增加。L-選擇素在白細(xì)胞上表達(dá)。選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞間粘附是選擇素介導(dǎo)的功能的實(shí)例。
[0007]選擇素介導(dǎo)的功能的調(diào)節(jié)劑包括PSGL-1蛋白(及更小的肽片段)、巖藻多糖、甘草甜素(和衍生物)、抗選擇素抗體、硫酸化乳糖衍生物以及肝素。由于活性不夠、毒性、缺乏特異性、差的ADME特性和/或材料的可用性，上述調(diào)節(jié)劑均顯示不適用于藥物開發(fā)。
[0008]盡管選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞粘附對于對抗感染和破壞外來物質(zhì)是必需的，但是在某些情況下這樣的細(xì)胞粘附是不期望的或過度的，這導(dǎo)致組織損傷，而不是修復(fù)。例如，很多病理學(xué)(如自身免疫病和炎性疾病、休克和再灌注損傷)涉及異常的白細(xì)胞粘附。這種異常的細(xì)胞粘附也可在移植和移植物排斥反應(yīng)中起作用。此外，某些循環(huán)癌細(xì)胞看來是利用了炎性機(jī)制來結(jié)合活化的內(nèi)皮。在這種情況下，選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞間粘附的調(diào)節(jié)可以是期望的。
[0009]因此，現(xiàn)有技術(shù)中需要鑒別選擇素介導(dǎo)的功能的抑制劑，如選擇素依賴的細(xì)胞粘附的抑制劑，并需要開發(fā)用這樣的化合物抑制與過度的選擇素活性相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法。本發(fā)明滿足了這些需要并進(jìn)一步提供了其它相關(guān)的優(yōu)勢。[0010]發(fā)明的簡要描述
[0011]簡而言之，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)由選擇素介導(dǎo)的過程的化合物、組合物和方法。在本發(fā)明中，調(diào)節(jié)(如抑制或增強(qiáng))選擇素介導(dǎo)的功能的化合物包含單獨(dú)存在的或與BASA或BACA連接的特定的糖模擬物。這樣的化合物可與藥物可接受的載體或稀釋劑組合以形成藥物組合物。所述化合物或組合物可用于調(diào)節(jié)(如抑制或增強(qiáng))選擇素介導(dǎo)的功能的方法，如抑制選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞間粘附的方法。
[0012]本發(fā)明的一方面提供具有下列通式的化合物:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.化合物或其生理可接受的鹽，其具有下列通式:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R6是
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R7是H。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R4是
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R4是
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中R9是環(huán)己烷。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R6是半乳糖。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R8是
9.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R2是-[C(=0)NH(CH2)nNHC(=0)]m(L)mZ，其中n、m、L和Z如權(quán)利要求1所定義。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其鹽，其中Z是芐氨基磺酸、芐氨基羧酸或聚乙二醇。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R3是-O-C(=0) -X或-NH-C (=0) -X，其中X如權(quán)利要求1所定義。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其鹽，其中X是

13.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R5是H。
14.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，其中L是聚乙二醇或噻 二唑。
15.組合物，其包含與藥物可接受的載體或稀釋劑組合的權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽。
16.化合物或其生理可接受的鹽，包含權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，還包含診斷劑或治療劑。
17.組合物，其包含與藥物可接受的載體或稀釋劑組合的權(quán)利要求16所述的化合物或其鹽。
18.調(diào)節(jié)選擇素介導(dǎo)的功能的方法，其包括使表達(dá)選擇素的細(xì)胞與權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽接觸，所述化合物或其鹽的量為有效調(diào)節(jié)所述選擇素的功能的量。
19.調(diào)節(jié)選擇素介導(dǎo)的功能的方法，其包括使表達(dá)選擇素的細(xì)胞與權(quán)利要求15所述的組合物接觸，所述組合物的量為有效調(diào)節(jié)所述選擇素的功能的量。
20.治療患者的方法，包括向所述患者給予權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，所述患者需要抑制與過度的選擇素介導(dǎo)的功能相關(guān)的疾病狀態(tài)的發(fā)展，所述化合物或其鹽的量為有效抑制所述疾病狀態(tài)的發(fā)展的量。
21.治療患者的方法,其包括向所述患者給予權(quán)利要求15所述的組合物,所述患者需要抑制與過度的選擇素介導(dǎo)的功能相關(guān)的疾病狀態(tài)的發(fā)展，所述組合物的量為有效抑制所述疾病狀態(tài)的發(fā)展的量。
22.抑制移植組織排斥反應(yīng)的方法，包括向接受移植組織的所述患者給予權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，所述化合物或其鹽的量為有效抑制所述移植組織排斥反應(yīng)的量。
23.抑制移植組織排斥反應(yīng)的方法，其包括向接受移植組織的所述患者給予權(quán)利要求.15所述的組合物，所述組合物的量為有效抑制所述移植組織排斥反應(yīng)的量。
24.將試劑靶向于表達(dá)選擇素的細(xì)胞的方法，包括使表達(dá)選擇素的細(xì)胞與權(quán)利要求16所述的化合物或其鹽接觸，所述化合物或其鹽的量為有效地將診斷劑或治療劑靶向于所述細(xì)胞的量。
25.將試劑靶向于表達(dá)選擇素的細(xì)胞的方法，其包括使表達(dá)選擇素的細(xì)胞與權(quán)利要求17所述的組合物接觸,所述組合物的量為有效地將診斷劑或治療劑祀向于所述細(xì)胞的量。
26.用于調(diào)節(jié)選擇素介導(dǎo)的功能的方法中的權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽。
27.用于治療患者的方法中的權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽，所述患者需要抑制與過度的選擇素介導(dǎo)的功能相關(guān)的疾病狀態(tài)的發(fā)展。
28.用于抑制移植組織排斥反應(yīng)的方法中的權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽。
29.用于將診斷劑或治療劑靶向于細(xì)胞的方法中的權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽。
30.權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽在制備用于調(diào)節(jié)選擇素介導(dǎo)的功能的藥物中的用途。
31.權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽在制備用于抑制與過度的選擇素介導(dǎo)的功能相關(guān)的疾病狀態(tài)的發(fā)展的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽在制備用于抑制移植組織排斥反應(yīng)的藥物中的用途。
33.權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽在制備將診斷劑或治療劑靶向于細(xì)胞的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/7056GK103626813SQ201310464420
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日:2005年9月2日
【發(fā)明者】約翰·L·麥格納尼, 小約翰·T·巴頓, 阿朗·K·薩卡, 謝爾蓋·A·斯瓦洛夫斯基, 布特·恩斯特 申請人:糖模擬物有限公司