一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑及其制備方法。本發(fā)明所述治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑由5-24份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，150-800份胸腺法新，1800-12000份原位凝膠材料，8000-100000份溶劑組成。本發(fā)明所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑由胸腺法新和干擾素以及相適宜的原位凝膠材料制成，降低了給藥頻率，能夠長時(shí)間穩(wěn)定持續(xù)釋放藥效，無明顯毒副作用，含藥量和包封率較高，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，適合在慢性乙肝治療中推廣應(yīng)用。
【專利說明】一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]乙型肝炎病毒(HBV)感染是人類最常見的病毒感染之一，全世界慢性HBV感染者約有3億，大部分在亞洲，我國人群中慢性HBV攜帶者約占10%~15%。慢性乙型肝炎(CHB)患者中每年發(fā)生肝硬變和肝細(xì)胞癌者分別占2%和1%，這一數(shù)字仍處于上升趨勢。在乙肝發(fā)病患者中有90%的人能到醫(yī)院就診治療，并且平均約有40%的患者復(fù)發(fā)入院治療。[0003]大量研究證明，干擾素是目前國內(nèi)外公認(rèn)治療病毒性肝炎有效藥物，但其只能抑制HBV復(fù)制，而不能在人體內(nèi)徹底清除HBV，因此停藥后復(fù)發(fā)率高。胸腺法新是人工合成的由28個(gè)氨基酸組成的高純度的多肽，它能增加機(jī)體抗感染能力，減輕肝細(xì)胞的免疫病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞功能修復(fù)，并在治療乙型肝炎的療程結(jié)束后病毒清除的效應(yīng)仍可繼續(xù)增加，具有療效持久，使用安全的特點(diǎn)。胸腺法新能夠提高慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素的生化學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答率，降低其耐藥發(fā)生率，二者聯(lián)合是一種較好的抗HBV治療方法。
[0004]但是市場上，干擾素和胸腺法新均只有普通的注射劑，治療周期長(平均一年以上)，需要頻繁且長期的給藥，一般隔日注射I次干擾素和一周2次皮下注射胸腺法新，這容易對(duì)患者帶來順應(yīng)性和遺忘給藥的問題，最終影響療效，所以開發(fā)一種用于慢性乙型肝炎含干擾素和胸腺法新的復(fù)方長效注射劑是有必要而且可行的，目前干擾素和胸腺法新復(fù)方長效注射劑尚未有相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑及其制備方法，使得本發(fā)明所制備的復(fù)方長效原位凝膠注射劑品質(zhì)、藥物含量和包封率較高，且能夠給藥一次穩(wěn)定持續(xù)釋放藥效達(dá)30天左右。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
[0007]—種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，以重量份計(jì)，由以下組分組成:
[0008]5-24份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，150-800份胸腺法新，1800-12000份原位凝膠材料，8000-100000份溶劑；
[0009]其中，所述原位凝膠材料為用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物、溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種或兩種以上；
[0010]所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物選自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羥基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羥基乙酸段共聚物、聚N-異丙基丙烯酞胺、醋酸-異丁酸蔗糖醋中的一種或兩種以上；
[0011]所述溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸經(jīng)基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙經(jīng)基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的一種或兩種以上；
[0012]所述pH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯，羥丙甲纖維素酞酸酷、卡波姆、殼聚糖中的一種或兩種以上；
[0013]所述離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠中的一種或兩種；
[0014]所述溶劑選自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、苯甲酸芐酯、二甲亞砜、丙酮，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一種或兩種；
[0015]所述鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a經(jīng)干擾素a和鋅鹽或鎂鹽混合反應(yīng)制得。
[0016]原位凝膠注射劑依據(jù)主藥的不同會(huì)采用不同的原位凝膠材料，原位凝膠材料選擇不當(dāng)則無法實(shí)現(xiàn)長效作用，而且注射劑的品質(zhì)也會(huì)下降，特別是在主藥不止一種的情況下，原位凝膠材料的選擇更加關(guān)鍵。在本領(lǐng)域中并未有適合所有主藥的原位凝膠注射用劑組分配方，更未有針對(duì)復(fù)方的原位凝膠注射用劑組分配方，特別是干擾素和胸腺法新復(fù)方。為解決患者需要注射多次，順應(yīng)性差等問題，本發(fā)明選用相適宜的原位凝膠材料配合干擾素和胸腺法新制備能夠長時(shí)間穩(wěn)定持續(xù)藥效，品質(zhì)、藥物含量和包封率較高的注射劑。
[0017]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，以重量份計(jì)，由以下組分組成:
[0018]10-20份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，170-300份胸腺法新，3500-4500份原位凝膠材料，30000-50000份溶劑。
[0019]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述原位凝膠材料由溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種和用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物組成；更優(yōu)選地，所述原位凝膠材料由溫度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料或離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料與用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物的重量比為1:0.5-4。
[0020]此外，在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，所述原位凝膠材料單獨(dú)為用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物或溫度敏感型原位凝膠材料，例如聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物、泊洛沙姆、聚N-異丙基丙烯酰胺。
[0021]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物為重均分子量為5000-50000Da，特性粘度為0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩爾百分比< 100%的乳酸單元和O <摩爾百分比≤75%的羥基乙酸單元組成、重均分子量為2000-50000Da、特性粘度為0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羥基乙酸共聚物。
[0022]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述溫度敏感型原位凝膠材料為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的一種或兩種以上，更優(yōu)選地，所述溫度敏感型原位凝膠材料為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纖維素。
[0023]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述pH敏感型原位凝膠材料為醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一種或兩種以上。[0024]作為優(yōu)選，所述海藻酸鹽為海藻酸鈉。
[0025]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述干擾素a和鋅鹽的摩爾比為1:1-3,所述干擾素a和鎂鹽的摩爾比為1:1-3。
[0026]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述干擾素a選自干擾素a-2a型、干擾素a-lb型、干擾素a_2b型的一種或兩種以上。
[0027]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求1提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述鋅鹽選自氫氧化鋅、氯化鋅中的一種或兩種，所述鎂鹽選自氫氧化鎂、氧化鎂中的一種或兩種。
[0028]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述溶劑為N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、甘油縮甲醛，2-吡咯烷酮，更優(yōu)選地，為N-甲基吡咯烷酮。
[0029]此外，本發(fā)明還提供一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑的制備方法，以重量份計(jì)，稱取1800-12000份原位凝膠材料和8000-100000份溶劑混勻，加入150-800份胸腺法新，超聲處理，而后加入5-24份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，恒溫加熱10000rpm-20000rpm 攬拌 5min_10min,滅菌即得；
[0030]其中，所述原位凝膠材料為用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物、溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種或兩種以上；
[0031]所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物選自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羥基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羥基乙酸段共聚物、聚N-異丙基丙烯酞胺、醋酸-異丁酸蔗糖醋中的一種或兩種以上；
[0032]所述溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸經(jīng)基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙經(jīng)基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的一種或兩種以上；
[0033]所述pH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯，羥丙甲纖維素酞酸酷、卡波姆、殼聚糖中的一種或兩種以上；
[0034]所述離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠中的一種或兩種；
[0035]所述溶劑選自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、苯甲酸芐酯、二甲亞砜、丙酮、乙醇，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一種或兩種；
[0036]所述鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a經(jīng)干擾素a和鋅鹽或鎂鹽混合反應(yīng)制得。
[0037]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，以重量份計(jì)，由以下組分組成:
[0038]10-20份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，170-300份胸腺法新，3500-4500份原位凝膠材料，30000-50000份溶劑。
[0039]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述原位凝膠材料由溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種和用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物組成；更優(yōu)選地，所述原位凝膠材料由溫度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料或離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料與用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物的重量比為1:0.5-4。
[0040]此外，在本發(fā)明一些實(shí)施方案中，所述原位凝膠材料單獨(dú)為用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物或溫度敏感型原位凝膠材料中，例如聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物、泊洛沙姆、聚N-異丙基丙烯酰胺。
[0041]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物為重均分子量為5000-50000Da，特性粘度為0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩爾百分比< 100%的乳酸單元和O <摩爾百分比≤75%的羥基乙酸單元組成、重均分子量為2000-50000Da、特性粘度為0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羥基乙酸共聚物。
[0042]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述溫度敏感型原位凝膠材料為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的一種或兩種以上，更優(yōu)選地，為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纖維素。
[0043]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述pH敏感型原位凝膠材料為醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一種或兩種以上。
[0044]作為優(yōu)選，所述海藻酸鹽為海藻酸鈉。
[0045]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述干擾素a和鋅鹽的摩爾比為1:1-3,所述干擾素a和鎂鹽的摩爾比為1:1-3。
[0046]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述干擾素a選自干擾素a_2a型、干擾素a-lb型、干擾素a_2b型中的一種或兩種以上。
[0047]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述鋅鹽選自氫氧化鋅、氯化鋅中的一種或兩種，所述鎂鹽選自氫氧化鎂、氧化鎂中的一種或兩種。
[0048]作為優(yōu)選，在本發(fā)明權(quán)利要求7提供的技術(shù)方案基礎(chǔ)上，所述溶劑為N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、乙醇，2-吡咯烷酮，更優(yōu)選地，為N-甲基吡咯烷酮。
[0049]由本發(fā)明制備的復(fù)方長效原位凝膠注射劑，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，無明顯毒副作用，胸腺法新含藥量在96%以上，干擾素含量在90%以上，整體兩者包封率均在90%以上，經(jīng)試驗(yàn)檢測，本發(fā)明所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑體外釋放平穩(wěn)，持續(xù)時(shí)間長達(dá)30天左右，體外釋放曲線線性度較好，趨于直線，未出現(xiàn)藥效較大波動(dòng)。
[0050]由以上技術(shù)方案可知，本發(fā)明所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑由胸腺法新和干擾素以及相適宜的原位凝膠材料制成，降低了給藥頻率，能夠長時(shí)間穩(wěn)定持續(xù)釋放藥效，無明顯毒副作用，含藥量和包封率較高，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，適合在慢性乙肝治療中推廣應(yīng)用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0051]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1體外釋放度曲線圖；
[0052]圖2為本發(fā)明實(shí)施例2體外釋放度曲線圖；
[0053]圖3為本發(fā)明實(shí)施例3體外釋放度曲線圖；[0054]圖4為本發(fā)明實(shí)施例4體外釋放度曲線圖；
[0055]圖5為本發(fā)明實(shí)施例5體外釋放度曲線圖；
[0056]圖6為本發(fā)明實(shí)施例6體外釋放度曲線圖；
[0057]圖7為本發(fā)明實(shí)施例7體外釋放度曲線圖；
[0058]圖8為本發(fā)明實(shí)施例8體外釋放度曲線圖；
[0059]圖9為本發(fā)明實(shí)施例9體外釋放度曲線圖；
[0060]圖10為本發(fā)明實(shí)施例10體外釋放度曲線圖。
【具體實(shí)施方式】[0061]本發(fā)明公開了一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品和方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的的化合物和制備方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0062]下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0063]實(shí)施例1:
[0064]稱取15mg干擾素a_2b溶于無菌注射用水中，加入經(jīng)過微粉化和滅菌處理后的35mg氫氧化鋅,潤旋混合IOmin,形成Ig鋅鹽干擾素a_2b溶液。
[0065]稱取2.6g PLGA (重均分子量 10000，特性粘度為 0.10dl/g-0.20dl/g, LA:GA=75:25)、0.9g泊洛沙姆407和18g NMP，混勻，配制成聚合物溶液，然后加入胸腺法新原料藥0.30g,超聲溶解，待完全溶解后加入Ig鋅鹽干擾素a-2b溶液，恒溫加熱高速攪拌(溫度30°C，1000Orpm) 5min，形成含顆粒的載藥溶膠體系，經(jīng)過電子束射線滅菌，即得復(fù)方長效原位凝膠注射劑。經(jīng)HPLC檢測干擾素載藥量為0.37%，包封率為95%。胸腺法新載藥量為7.18%，包封率為92%。質(zhì)量檢測見表1，體外釋放度曲線見圖1。
[0066]表1產(chǎn)品質(zhì)量檢測結(jié)果
[0067]
【權(quán)利要求】
1.一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，以重量份計(jì)，由以下組分組成: 5-24份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，150-800份胸腺法新，1800-12000份原位凝膠材料，8000-100000 份溶劑； 其中，所述原位凝膠材料為用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物、溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種或兩種以上； 所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物選自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羥基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羥基乙酸段共聚物、聚N-異丙基丙烯酞胺、醋酸-異丁酸蔗糖醋中的一種或兩種以上； 所述溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸經(jīng)基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙經(jīng)基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的一種或兩種以上； 所述PH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯，羥丙甲纖維素酞酸酷、卡波姆、殼聚糖中的一種或兩種以上； 所述離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠中的一種或兩種； 所述溶劑選自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、苯甲酸芐酯、二甲亞砜、丙酮、乙醇，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一種或兩種； 所述鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a經(jīng)干擾素a和鋅鹽或鎂鹽混合反應(yīng)制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，以重量份計(jì)，由以下組分組成: 10-20份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，170-300份胸腺法新，3500-4500份原位凝膠材料，30000-50000 份溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，所述原位凝膠材料由溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種和用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物為重均分子量為5000-50000Da，特性粘度為0.1dl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩爾百分比< 100%的乳酸單元和O <摩爾百分比≤75%的羥基乙酸單元組成、重均分子量為2000-50000Da、特性粘度為0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羥基乙酸共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，所述溫度敏感型原位凝膠材料為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述復(fù)方長效原位凝膠注射劑，其特征在于，所述pH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一種或兩種以上。
7.一種治療慢性乙肝的復(fù)方長效原位凝膠注射劑的制備方法，其特征在于，以重量份計(jì)，稱取1800-12000份原位凝膠材料和8000-100000份溶劑混勻，加入150-800份胸腺法新，超聲處理，而后加入5-24份鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a，恒溫加熱10000rpm-20000rpm 攬拌 5min_10min,滅菌即得； 其中，所述原位凝膠材料為用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物、溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種或兩種以上； 所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物選自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羥基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羥基乙酸段共聚物、聚N-異丙基丙烯酞胺、醋酸-異丁酸蔗糖醋中的一種或兩種以上； 所述溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸經(jīng)基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙經(jīng)基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺中的一種或兩種以上； 所述PH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯，羥丙甲纖維素酞酸酷、卡波姆、殼聚糖中的一種或兩種以上； 所述離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠中的一種或兩種； 所述溶劑選自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、苯甲酸芐酯、二甲亞砜、丙酮、乙醇，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一種或兩種； 所述鋅鹽干擾素a或鎂鹽干擾素a經(jīng)干擾素a 和鋅鹽或鎂鹽混合反應(yīng)制得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制 備方法，其特征在于，所述原位凝膠材料由溫度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料、離子強(qiáng)度敏感型原位凝膠材料中的一種和用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，所述用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物為重均分子量為5000-50000Da，特性粘度為0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸，或者由25%≤摩爾百分比< 100%的乳酸單元和O <摩爾百分比≤75%的羥基乙酸單元組成、重均分子量為2000-50000Da、特性粘度為0.ldl/g-0.5dl/g的聚乳酸羥基乙酸共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，所述溫度敏感型原位凝膠材料為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188或甲基纖維素。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于，所述pH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941中的一種或兩種以上。
【文檔編號(hào)】A61K9/06GK103494769SQ201310467495
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月8日
【發(fā)明者】顏攜國, 陶安進(jìn), 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司