瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合及其制備方法，本發(fā)明由活性藥物片芯、包裹在活性藥物片芯外緩釋層組成，片芯中加入了堿性物質(zhì)磷酸氫鈣，緩釋層由乙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸樹脂Ⅲ組成；本發(fā)明得到一種穩(wěn)定的，緩釋的舒伐他汀鈣片。
【專利說明】瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0002]高脂血癥在中老年人群中是高發(fā)病，隨著人們生活水平的提高、生活習慣的改變，高脂血癥的發(fā)病率逐年增加，并且病人的年齡趨于年輕化。我國有高脂血癥患者8000萬，并且每天以萬人的數(shù)量增加，高脂血癥就如定時炸彈，隨時威脅著人們的健康。高脂血癥最直接的損害是引起全身的動脈粥狀硬化，進而導(dǎo)致相關(guān)的疾病，如心臟和腦部的動脈硬化可導(dǎo)致冠心病、心絞痛、心肌梗死和腦血管意外等疾病。
[0003]瑞舒伐他汀鈣是降血脂藥物，經(jīng)臨床試驗證明，對亞洲輕中度高脂血癥患者而言，無論患者是否為初次用藥，瑞舒伐他汀鈣均表現(xiàn)出強的降血脂效果和極高的安全性。
[0004]瑞舒伐他汀鈣由英國阿斯利康制藥有限公司開發(fā)，2002年11月首先在荷蘭上市，2003年8月獲得美國FDA批準，2006年我國食品藥品監(jiān)督管理局批準進口。
[0005]瑞舒伐他汀鈣化學(xué)名為雙-[(E)-7-[4- (4-氟基苯基)-6-異丙基-2_[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基-6-庚烯酸]鈣鹽。
[0006]理化性質(zhì):在水中極微溶解，在甲醇或乙醇中幾乎不溶。
[0007]瑞舒伐他汀鈣在 堿性條件下穩(wěn)定，在高溫及光照、酸、氧化條件下不穩(wěn)定，產(chǎn)生一定量的雜質(zhì)。文獻資報道瑞舒伐他汀鈣在高溫或較高濕度環(huán)境中很容易降解，形成的主要產(chǎn)物為(3R，5S)內(nèi)酯降解產(chǎn)物和氧化降解產(chǎn)物，從而造成采用常規(guī)制備工藝得到的組合物其穩(wěn)定性試驗結(jié)果不理想，這種不穩(wěn)定是由其結(jié)構(gòu)本身所決定的，瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的3，S-羥基非常不穩(wěn)定，其中碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團。也能夠發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，生成內(nèi)酯。
[0008]中國專利C N 93100650中公開了含有他汀化合物的穩(wěn)定性藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的堿性介質(zhì)來達到穩(wěn)定的目的。
[0009]中國專利C N 200780034516公開了在舒伐他汀鈣的組合物中加入堿性的氫氧化鎂、和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁、可以解決瑞舒伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定問題。
[0010]中國專利C N 93100650中公開了含有他汀化合物的穩(wěn)定性藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的堿性介質(zhì)來達到穩(wěn)定的目的。
[0011]中國專利C N 00122484中公開了舒伐他汀或其可藥用的鹽的組合物，該組合物是通過加入作為穩(wěn)定劑的陽離子的三堿價磷酸鹽來達到穩(wěn)定的目的。
[0012]上述專利均通過加入堿性物質(zhì)，使得舒伐他汀鈣在堿性條件下穩(wěn)定，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生。但是，上述專利均沒有解決舒伐他汀鈣藥物釋放的問題，舒伐他汀鈣是降血脂藥物，需要長期服用，平穩(wěn)的藥物釋放有助于減少藥物副作用。
[0013]于是，中國專利C N 201010237681公開了一種舒伐他汀鈣的緩釋制劑及其制備方法，將舒伐他汀鈣、緩釋骨架材料及其他藥用輔料按比例配料，按普通片劑、顆粒、膠囊制備方法制備。按此方法制備的緩釋制劑，避免了藥物劑量過大引起的橫紋肌溶血癥、蛋白尿、腎病等不良反應(yīng)。同時使藥物服用后，能夠維持治療疾病應(yīng)有的血藥濃度及時間，有效避免了血藥濃度的峰谷現(xiàn)象。
[0014]但是C N 201010237681使用的是緩釋骨架材料，按普通片劑制備方法制備，片劑表面的活性藥物成分容易受潮，氧化，加之未使用堿性輔料，片劑活性藥物成分舒伐他汀鈣處于不穩(wěn)定狀態(tài)，放置后很易產(chǎn)生雜質(zhì)。
[0015]因此，制備一種穩(wěn)定的，緩釋的舒伐他汀鈣片，是我們應(yīng)該解決的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明的目的就是制備一種穩(wěn)定的，緩釋的舒伐他汀鈣片。
[0017]我們發(fā)現(xiàn):一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物，包括活性藥物片芯、包裹在活性藥物片芯外緩釋層組成:可以得到一種穩(wěn)定的，緩釋的舒伐他汀鈣片。
[0018]這是因為:活性藥物片芯中加入了堿性物質(zhì)磷酸氫鈣，保證了片芯中活性藥物瑞舒伐他汀鈣處于堿性環(huán)境中，比較穩(wěn)定，同時，片芯外包了一層緩釋層，不僅使得活性藥物片緩慢釋放，而且片芯與水分，氧氣隔絕，更避免了雜質(zhì)的產(chǎn)生。
[0019]我們發(fā)現(xiàn):活性藥物片芯由瑞舒伐他汀鈣、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、一水乳糖、磷酸氫鈣組成較好，其組成的重量百分比含量為:
[0020]
【權(quán)利要求】
1.一種瑞舒伐他汀鈣片的藥物組合物，其特征在于:包括活性藥物片芯、包裹在活性藥物片芯外緩釋層組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:活性藥物片芯由瑞舒伐他汀鈣、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、一水乳糖、磷酸氫鈣組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:活性藥物片芯其組成的重量百分比含量為:

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:片芯外緩釋層由乙基纖維素、聚乙二醇、聚丙烯酸樹脂III組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于:片芯外緩釋層其組成的重量百分比含量為:
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所述的的藥物組合物，其制備方法包括: (1)制備片芯:將組成活性藥物片芯的原輔料瑞舒伐他汀鈣、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、一水乳糖、磷酸氫鈣粉碎，過80目篩，將80%乙醇加入，制軟材，過40目篩制粒，50°C干燥，40目篩整粒，加硬脂酸鎂，混勻，壓片； (2)包緩釋層:將乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂III加80%乙醇溶解后，混合，混合液再加入聚乙二醇，混勻，得到緩釋包衣液，將(I)制備的片芯置包衣鍋中，噴入定量的緩釋包衣液，片芯增重3-5%，干燥； (3)檢測(3)制備的包衣片，合格后，包裝。
【文檔編號】A61K31/505GK103494788SQ201310469441
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月10日
【發(fā)明者】齊曉彤, 張文文 申請人:齊曉彤