注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：頭孢曲松鈉7.26～9.17份，殼聚糖納米粒5.78～7.67份，注射用水81.38～87.10份。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：1）該組合物在治療淋病時(shí)活性明顯提高，在臨床上避免了其它抗生素與頭孢曲松鈉作用機(jī)制不明的聯(lián)合用藥；2）抗菌譜變廣且耐藥性明顯下降；3）活性的增強(qiáng)使患者用藥周期縮短，降低了頭孢曲松鈉蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；4）殼聚糖納米粒可替代甘露醇作為凍干粉針的凍干骨架劑，消除了甘露醇對(duì)人體的活性作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針 。
【背景技術(shù)】:
[0002]頭孢曲松鈉該藥品為半合成的第三代頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌都有強(qiáng)大抗菌活性，抗菌譜包括綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣腸細(xì)菌、變形桿菌屬、雙球菌屬及金葡菌等。該藥品對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。
[0003]臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、淋病、肝膽感染、外科創(chuàng)傷，敗血癥及生殖器感染等，已作為治療淋病的第一線(xiàn)藥物。臨床醫(yī)生在選用該類(lèi)抗菌藥物時(shí)，為了增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)或延緩耐藥性產(chǎn)生，常采用聯(lián)合用藥方式，但也出現(xiàn)了臨床上不合理的聯(lián)合用藥造成抗菌作用減弱甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用、二重感染等情況。
[0004]殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，是由天然無(wú)活性的甲殼素經(jīng)脫乙酰基后得到的。殼聚糖的結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個(gè)乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，這些氨基通過(guò)結(jié)合負(fù)電子來(lái)抑制細(xì)菌。殼聚糖呈弱堿性，有很強(qiáng)的親水性，可與鹽酸和醋酸等無(wú)機(jī)或有機(jī)酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。
[0005]殼聚糖納米粒是一種粒徑小于IOOnm的微粒,該納米粒能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制β_內(nèi)酰胺酶對(duì)β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素中β -內(nèi)酰胺環(huán)的水解，作為一種藥物載體具有緩釋、靶向作用且單獨(dú)使用時(shí)具有較弱的抗菌、抑菌作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0006]本發(fā)明的目的就是針對(duì)含單一成分的頭孢曲松鈉抗菌藥物，提供一種抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)的頭孢曲松鈉抗菌藥物組合物及其藥物制劑。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0008]本發(fā)明提供頭孢曲松鈉組合物，該組合物的處方由頭孢曲松鈉、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米粒可以作為頭孢曲松鈉的骨架劑、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性，與頭孢曲松鈉組合后起到協(xié)同抗菌作用)。
[0009]一種注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0010]頭孢曲松鈉 7.26~9.17份[0011 ] 殼聚糖納米粒 5.78~7.67份
[0012]注射用水81.38~87.10份
[0013]本發(fā)明提供一種注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:[0014](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0015]I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩；
[0016]2)稱(chēng)取100g的殼聚糖粉末在室溫下(20°C)加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；
[0017]3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=5.0 ；
[0018]4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0019]5)將上述膠體溶液4°C高速離心(18000r/min) 30min,收集下層沉淀,用純水洗漆3次后，冷卻后真空干燥(30°C以下)得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤IOOnm, zeta電位約為15mv ；
[0020](二)注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制備:
[0021]I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0022]2)加入處方量的頭孢曲松鈉并攪拌溶解至澄清；
[0023]3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按頭孢曲松鈉計(jì)每瓶1.0g計(jì)算裝量；
[0024]4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0025]本發(fā)明的有益效果為:
[0026]本發(fā)明提供一種頭孢曲松鈉與殼聚糖納米粒按1:0.8比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗菌藥物用于臨床。本發(fā)明人通過(guò)查閱大量的文獻(xiàn)資料和多次試驗(yàn)篩選論證,該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):I)該組合物在治療淋病時(shí)活性明顯提高，在臨床上避免了其它抗生素與頭孢曲松鈉作用機(jī)制不明的聯(lián)合用藥；2)抗菌譜變廣且耐藥性明顯下降；
3)活性的增強(qiáng)使患者用藥周期縮短，降低了頭孢曲松鈉蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生的可能性；
4)殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇烁事洞紝?duì)人體的活性作用。
【具體實(shí)施方式】:
[0027]以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，然而，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明范圍。
[0028]實(shí)施例一、注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0029]1.處方:
[0030]頭孢曲松鈉 1000g
[0031]殼聚糖納米粒 800g
[0032]注射用水2000ml
[0033]2.制備工藝:
[0034]稱(chēng)取800g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。[0035]加入1000g的頭孢曲松鈉并攪拌溶解至澄清。
[0036]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按頭孢曲松鈉計(jì)每瓶1.0g計(jì)算裝量。
[0037]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0038]實(shí)施例二、注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。[0039]1.處方:
[0040]頭孢曲松鈉1000g
[0041]殼聚糖納米粒 865g
[0042]注射用水2000ml
[0043]2.制備工藝:
[0044]稱(chēng)取865g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0045]加入1000g的頭孢曲松鈉并攪拌溶解至澄清。
[0046]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按頭孢曲松鈉計(jì)每瓶1.0g計(jì)算裝量。
[0047]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0048]實(shí)施例三、注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0049]1.處方:
[0050]頭孢曲松鈉1000g
[0051]殼聚糖納米粒 757g
[0052]注射用水2000ml
[0053]2.制備工藝:
[0054]稱(chēng)取757g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0055]加入1000g的頭孢曲松鈉并攪拌溶解至澄清。
[0056]用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按頭孢曲松鈉計(jì)每瓶1.0g計(jì)算裝量。
[0057]根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0058]實(shí)驗(yàn)資料
[0059]I材料與方法
[0060]1.1 材料
[0061]1.1.1抗生素頭孢曲松鈉(A司產(chǎn))，批號(hào):010104, 1.0g/瓶.頭孢曲松鈉(B司產(chǎn))，批號(hào):010107，1.(^/瓶.實(shí)施例一值得的樣品。[0062]1.1.2 菌株淋病雙球菌(30380395)，金黃色葡萄球菌(00080855)，埃希氏大腸桿菌(99092273)，綠膿桿菌(00080840)。共4株產(chǎn)酶細(xì)菌，均由中山醫(yī)科大學(xué)附屬三院呼吸內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室提供。
[0063]1.1.3動(dòng)物昆明種小鼠，體重18~22g，雌雄各半，由西安醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào):陜西醫(yī)實(shí)動(dòng)字08-004號(hào)。
[0064]1.2 方法
[0065]1.2.1體內(nèi)抗菌試驗(yàn)按改良寇氏法設(shè)計(jì)和5新藥(西藥)臨床前指導(dǎo)原則匯編6體內(nèi)抗菌試驗(yàn)方法，實(shí)驗(yàn)前一天定量接種細(xì)菌于營(yíng)養(yǎng)肉湯中，37e溫孵6h，取菌液
0.1mL轉(zhuǎn)種于IOmL營(yíng)養(yǎng)肉湯中，37e培養(yǎng)孵育18h，菌原液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的干酵母液制成動(dòng)物感染菌液(1MLD，為100%最小致死菌量)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按空腹體重、性別隨機(jī)分為:
(I)頭孢曲松鈉組(A) ； (2)頭孢曲松鈉組(B) ； (3)實(shí)施例一樣品組；⑷對(duì)照組(給予等體積注射用水)；每組6個(gè)藥物濃度(各受試藥用注射用水溶解后，稀釋至所需濃度，劑間距為1:0.75)，每個(gè)藥物濃度用動(dòng)物10只，雌雄各半，試驗(yàn)組每只小鼠腹腔注射菌量為IMLD菌液0.5mL以感染小鼠，感染即刻和感染后6h分別皮下給予各受試藥0.2mL/鼠，連續(xù)觀察7d，記錄各組動(dòng)物死亡情況，并對(duì)死亡小鼠進(jìn)行剖檢。
[0066]1.2.2數(shù)據(jù)處理結(jié)果用Bliss法計(jì)出頭孢曲松鈉組(A)、頭孢曲松鈉組(B)、實(shí)施例一樣品組對(duì)各菌株的ED50值和ED50的95%可信限，應(yīng)用方差分析LSD檢驗(yàn)法對(duì)每組均數(shù)進(jìn)行兩兩比較，P<0.05表示具有顯著性差異。
[0067]2 結(jié)果
[0068]體內(nèi)抗菌結(jié)果表明:實(shí)施例一頭孢曲松鈉組合物樣品抗淋病雙球菌的ED50值明顯低于頭孢曲松鈉 A 司的 ED50 值(0.0056mg*kg-l 和 0.0068mg*kg-lvs0.01147mg*kg-l, P分別〈0.01 和〈0.05)和頭孢曲松鈉 B 司的 ED50 值(0.0056mg*kg_l 和 0.0068mg*kg_lvs0.0649mg*kg-l, P<0.01);同時(shí)實(shí)施例一頭孢曲松鈉組合物樣品在抗金黃色葡萄球菌、埃希氏大腸桿菌、綠膿桿菌的ED50值也明顯低于另外倆組。說(shuō)明該組合物在抗淋病雙球菌時(shí)不僅活性明顯提高，而且抗菌譜變廣且耐藥性明顯下降。
[0069]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的僅為本發(fā)明的優(yōu)選例，并不用來(lái)限制本發(fā)明，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。
【權(quán)利要求】
1.一種注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 頭孢曲松鈉 7.26~9.17份 殼聚糖納米粒 5.78~7.67份 注射用水81.38~87.10份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: 1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩； 2)稱(chēng)取100g的殼聚糖粉末在室溫下加入0.lmol/1乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) pH=5.0 ； 4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒； 5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< IOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用頭孢曲松鈉組合物凍干粉針的制備: 1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； 2)加入處方量的頭孢曲松鈉并攪拌溶解至澄清； 3)用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，檢測(cè)中間體含量，按頭孢曲松鈉計(jì)每瓶1.0g計(jì)算裝量； 4)根據(jù)檢測(cè)要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-5V~O°C升華干燥，再升溫至35°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103536555SQ201310481712
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 張慶慶 申請(qǐng)人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司