一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方法，為緩釋的納米制劑，由含包醛氧淀粉、人白蛋白、海藻酸鈉，以及作為固化劑的可溶性鈣鹽、鋁鹽溶液。本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明制備的包醛氧淀粉的緩釋納米顆粒固體制劑，使單位面積的含藥量更大，對于病人服藥更加方便，適應性更好，且與普通制劑相比，該制劑在腸道的作用時間更長，能更好的發(fā)揮藥效。
【專利說明】一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，尤其是涉及一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方
法。
【背景技術】
[0002]腎臟是人體的重要排泄器官，具有排泄體內代謝產物、藥物、毒物和解毒產物，以及調節(jié)體內水、電解質、酸堿平衡的功能。此外，腎臟還能分泌腎素、前列腺素、促紅細胞生成素、1，25_ 二羥維生素D3等，借以調節(jié)機體的重要生理功能。因此腎臟又是一個多功能器官，它在維持人體內環(huán)境的穩(wěn)定性中起著重要的作用。當各種病因引起腎功能嚴重障礙時，人體內環(huán)境就會發(fā)生紊亂，其主要表現(xiàn)為代謝產物在體內蓄積，水、電解質和酸堿平衡紊亂，并伴有尿量和尿質的改變以及腎臟內分泌功能障礙引起一系列病理生理變化，這就是慢性腎功能不全。
[0003]慢性腎病逐漸惡化發(fā)展為慢性腎功能衰竭，臨床上分為四期:(I)代償期血肌酐141.4~177.0微克分子/ L (1.6~2.0mg / dl)，腎單位減少20%~25%，通過代償腎排泄和調節(jié)功能尚好，如果有蛋白尿，患者晨起可有輕度眼瞼水腫，但一般無明顯自覺癥狀。(2)失代償期(即氮質血癥期)血肌酐185.9~442.6mmol / L (2.1~5.0mg /dl),腎單位減少50%~70%，腎排泄和調節(jié)功能減退，出現(xiàn)夜尿多、乏力、水腫、食欲減退、惡心及輕度貧血，偶有酸中毒。(3)失代償晚期(即尿毒癥前期)血肌酐>442.6~708.2微克分子/ L (5.0~8.0mg / dl)，腎單位減少70%~90%，患者常有嚴重貧血、水腫，可有惡心、嘔吐、代謝性酸中毒、低鈣血癥和高磷血癥。(4)尿毒癥期血肌酐>708.2微克分子/升(8.0mg / dl)，全身中毒癥狀嚴重，多有大量水在體內儲留，表現(xiàn)為重度水腫，常伴有胸水和腹水，需依賴透析療法以維持生命，多因高鉀血癥或酸中毒或嚴重貧血或無尿引起心力衰竭或肺水腫、腦水腫而死亡。
[0004]口服氧化淀粉等吸附制劑為常規(guī)治療腎功能不全的方法，使血尿素氮下降。氧化淀粉可在腸道吸附降低尿素氮達30%。醛基(-CH0)，-CHO與酰胺或堿性氮化物中的氮分子具有親和力，能與之形成共價鍵形式結合成席夫堿絡合物，從糞便中排出，減少體內非蛋白等廢物和毒物，起到代償腎功能，減輕腎臟負擔的作用。海藻酸鈉作為緩釋劑，其作用部位在腸道發(fā)生，在pH=7-9條件下，該藥物體系吸收腸道中水分，析出海藻酸鈉，海藻酸鈉粘性較大，在腸道中流動緩慢，使藥物在腸道中停留時間加長，以充分吸附腸道中的氮和氨，但是這種緩釋膠囊每日的用量也要16-48粒，給病人的用藥帶來很大的不便，尤其是適應性差的病人，研究發(fā)現(xiàn)粒徑在20-50nm的藥物，最容易被腸道吸收。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方法，本發(fā)明中的固體制劑為緩釋納米的顆粒，其技術方案如下:
一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方法，由含包醛氧淀粉、人白蛋白、海藻酸鈉，以及作為固化劑的可溶性鈣鹽、鋁鹽溶液。
[0006](I)物料溶解
重量比為包醛氧淀粉50-60%，人白蛋白為1-30%，海藻酸鈉1_20%，溶解于注射用水。
[0007]所述人白蛋白為提取的天然白蛋白或者是生物方法制備，人白蛋白的純度大于99.9%。
[0008](2)研磨
將溶解好的物料充分研磨，研磨方式可以選擇細胞研磨機、超聲破碎儀、細胞破碎儀中的一種或者幾種，物料需經過3遍以上研磨，且操作應該在低溫下進行。
[0009](3)粒徑測定
研磨好的物料進行進行納米粒徑的測定，納米粒徑達到20-50nm。
[0010](4)凍干
粒徑達到20-50nm的顆粒，放置于_80°C冰箱進行預凍，再通過冷凍干燥機，進行72h左右的冷凍，最后形成結晶狀的粉末。
[0011](5)制備成制劑
將納米級的固體顆粒制備成膠囊或者散劑。
[0012](6)藥理學實驗
以大鼠作為實驗性動物，大鼠冷凍腎慢性腎衰模型、大鼠氯化汞腎急性腎衰模型，飼喂本發(fā)明中的膠囊或者散劑，對飼喂給藥該口服制劑3 g制劑/100g體重、Ig制劑/100g體重、0.5g制劑/100g體重劑量下，每天2次，連續(xù)I周后血液生化檢測大鼠血清尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)的含量。
[0013](7)以亞甲藍作為指示劑，檢測本發(fā)明中的固體制劑與普通制劑相比在腸道中的吸收時間。
[0014]本發(fā)明制備的包醛氧淀粉的緩釋納米顆粒的固體制劑，使單位面積的含藥量更大，對于病人服藥更加方便，適應性更好，且與普通制劑相比，該制劑在腸道的作用時間更長，能更好的發(fā)揮效應。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0015]圖1，圖2分別是以人工胃液、腸液為介質所測定上述實施例中所得顆粒1、II JII的溶出度曲線圖。
[0016]圖中:普通制劑是指以包醛氧淀粉為有效成分、不含海藻酸鈉和白蛋白粒徑通過20目篩的制劑。
[0017]以上對本發(fā)明的一個實施例進行了詳細說明，但所述內容僅為本發(fā)明的較佳實施例，不能被認為用于限定本發(fā)明的實施范圍。凡依本發(fā)明申請范圍所作的均等變化與改進等，均應仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內。
【具體實施方式】
[0018]實施例1:稱取包醛氧淀粉650g，海藻酸鈉100g，人白蛋白80g混合均勻，用1%的海藻酸鈉水溶液430ml研磨、測粒徑、制粒，冷凍干燥機進行干燥，控制顆粒水分< 1%，制得顆粒I共計848g。取顆粒I 300g，加入硬脂酸鎂2.4g混勻，裝入膠囊，0.625g/粒，得包醛氧淀粉膠囊劑475粒。
[0019]實施例2:稱取包醛氧淀粉800g，海藻酸鈉80g，人白蛋白70g混合均勻，用1%的海藻酸鈉水溶液410ml制粒，研磨、測粒徑、制粒，冷凍干燥機進行干燥，控制顆粒水分< 1%，制得顆粒II共計967g。取顆粒II 400g，加入滑石粉3g，裝入膠囊，0.5g/粒，得包醛氧淀粉膠囊劑790粒。
[0020]實施例3:稱取包醛氧淀粉500g，海藻酸鈉200g，人白蛋白130g，混合均勻，用1%的海藻酸鈉水溶液350ml研磨、測粒徑、制粒，冷凍干燥機進行干燥，控制顆粒水分< 1%，制得顆粒III共計848g，取顆粒II 300g，硬脂酸鎂3g，，裝入膠囊，0.5g/粒，得包醛氧淀粉膠囊劑582粒。
[0021]實施例4:大鼠冷凍腎慢性腎衰模型、大鼠氯化汞腎急性腎衰模型，飼喂本發(fā)明中的膠囊劑，對飼喂給藥該口服制劑3 g制劑/100g體重、Ig制劑/100g體重、0.5g制劑/100g體重劑量下，每天2次，連續(xù)I周后血液生化檢測大鼠血清尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)均有不同程度降低(P <0.05)，大鼠尿液中蛋白質含量也明顯降低(P <0.05)。提示該制劑可以改善各種急慢性腎損傷、拮抗大鼠腎臟衰竭的發(fā)展。
[0022]實施例5:將大鼠冷凍腎慢性衰竭模型分組，單次給予同等劑量(3g制劑/100g體重)的制劑，其中給藥組I為該納米級口服制劑，給藥組II為包醛氧淀粉普通口服制劑，同時設定空白對照組，分別于I小時、4小時、8小時、24小時、48小時獲取大鼠血樣和尿樣，檢測顯示，與空白對照組比較，兩個給藥組用藥后I小時和4小時BUN、Scr無顯著性差異(P> 0.05)，8小時、24小時和48小時BUN、Scr均顯著降低(P < 0.01) ；8小時、24小時尿液中蛋白含量明顯降低(P < 0.05)，48小時蛋白含量無顯著性差異(P > 0.05)。兩個給藥組相互比較，用藥后I小時、4小時、8小時BUN、Scr無顯著性差異(P > 0.05)，24小時、48小時BUN、Scr給藥組I明顯低于給藥組II (P < 0.05);各時段尿液蛋白含量給藥組I與給藥組II間無明顯差異(P > 0.05)。提示給藥組1、II均能有效拮抗慢性腎衰的發(fā)展，其效用給藥組I優(yōu)于給藥組II。
[0023]實施例6:以亞甲藍作為指示劑，采用本發(fā)明制劑制備方法制備亞甲藍含量為5%的包醛氧淀粉緩釋納米制劑(制劑A)，同時制備亞甲藍含量同為5%的包醛氧淀粉普通制劑(制劑B)。選用體重220± IOg大鼠分別飼喂制劑A和制劑B，同時設定空白對照組，觀察顯示大鼠排便狀況均正常，給藥組、對照組均無便秘、大便干燥、排便困難等情形發(fā)生，大鼠藍色糞便出現(xiàn)時間呈不規(guī)律分布，平均時間顯示服用制劑B組與對照組相當，服用制劑A組顯著比服用制劑B組和對照組要長(P < 0.05)。7天后重復上述實驗，給藥后4小時處死大鼠，剝離大鼠腸道，測量幽門至腸道顯藍色(或淡藍色)前沿距離，結果顯示服用制劑B組與對照組相當，服用制劑A組顯著比服用制劑B組和對照組短(P < 0.05)。經上述實驗可以認為含有海藻酸鈉的制劑在腸道 中轉運較慢。
【權利要求】
1.一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方法，由含包醛氧淀粉、人白蛋白、海藻酸鈉，以及作為固化劑的可溶性鈣鹽、鋁鹽溶液，其特征在于: 所述的固體吸附制劑為緩釋的納米級的制劑，所述物料配比為: 包醛氧淀粉50-60% 人白蛋白為1-30% 海藻酸鈉1-20% 固化劑0.5-1.0%。
2.根據權利要求1所述的一種新型的尿素氮固體吸附制劑及其制備方法，其特征在于:所述人白蛋白為提取的天然白蛋白或者是生物方法制備，人白蛋白的純度大于99.9%。
3.—種制造權利要求1所述的一種新型的尿素氮固體吸附制劑的方法，其特征在于:按照設定的物料的比例將其進行溶解，將溶解好的物料充分研磨，粒徑測定，凍干。
4.根據權利要求3所述的研磨方式，其特征在于:研磨方式可以選擇細胞研磨機、超聲破碎儀、細胞破碎儀中的一種或者幾種，物料需經過3遍以上研磨，且操作應該在低溫下進行。
5.根據權利要求3所述的粒徑測定，其特征在于:研磨好的物料進行進行納米粒徑的測定，納米粒徑達到20_50nm。
6.根據權利要求3所述的凍干方法，其特征在于:放置于_80°C冰箱進行預凍，再通過冷凍干燥機，進行72h左右的冷凍，最后形成結晶狀的粉末。
【文檔編號】A61P13/12GK103536909SQ201310488516
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月18日 優(yōu)先權日:2013年10月18日
【發(fā)明者】宋德成, 邸克萊, 劉彩田, 王磊 申請人:天津太平洋制藥有限公司