一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝的制作方法
【專利摘要】一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，特征在于，其所采用的制備工藝包括如下步驟：煎煮，濃縮，高速離心機(jī)離心過濾，孔徑為15-18萬分子量的陶瓷膜初濾，孔徑為8-12萬分子量的陶瓷膜二次過濾精制，孔徑為2-5萬分子量的陶瓷膜超濾，孔徑為300-450納米的陶瓷膜納濾濃縮，并將藥液濃縮到藥材的2.5-3.5倍量，最后配制，灌封滅菌。本發(fā)明整個(gè)工藝過程中加熱程序減少，常溫下用不同分子量的陶瓷膜過濾并精制，有效除去雜質(zhì)而最大限度的保留了有效成分，縮短了提取工藝，減少污染，節(jié)約能源，達(dá)到了清潔生產(chǎn)，符合中醫(yī)藥理論體系，用超濾膜過濾技術(shù)，除菌、熱原效果好，而且藥液的澄明度得到了保證和提高。
【專利說明】—種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬藥品制劑領(lǐng)域，具體為一種利用陶瓷膜來制備丹參口服液的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著生活水平的不斷提高，特別是我國逐漸步入老齡化社會(huì)，冠心病的發(fā)病率和死亡率在逐漸上升。而丹參對(duì)冠心病的治療有確切的療效，而且副作用小，為冠心病、心血管疾病常用藥。美國最新的研究發(fā)現(xiàn)，中國的草藥丹參含有降血壓的成分，很可能可以用來開發(fā)治療高血壓的新藥。丹參的根在中國是用來治療高血壓和心臟疾病的，經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可以降低血壓及擴(kuò)張血管。我國生產(chǎn)的丹參單方和復(fù)方制劑產(chǎn)量和臨床用量很大，僅丹參注射劑市場(chǎng)已達(dá)30多億支。經(jīng)過大量的臨床應(yīng)用和研究，全面證實(shí)了丹參類藥物許多新的治療功效，包括了對(duì)保護(hù)心肌缺血、缺氧、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集和抗血栓形成的重要作用，從而帶動(dòng)了丹參單方和復(fù)方制劑市場(chǎng)的平穩(wěn)增長。在中成藥標(biāo)本兼治特點(diǎn)的帶動(dòng)下，丹參處方藥市場(chǎng)也呈現(xiàn)出平穩(wěn)增長的態(tài)勢(shì)。據(jù)MS最新統(tǒng)計(jì)，2010年丹參系列藥物市場(chǎng)已超過了 15億元，成為醫(yī)院處方藥市場(chǎng)中的“重磅炸彈”，2011年同比上一年增長了9.9%，已達(dá)到了 16.35億元的市場(chǎng)規(guī)模。其中丹參系列中成藥占據(jù)了 56%的市場(chǎng)份額，丹參多酚酸鹽和丹參酮IIA磺酸鈉制劑占了 45 %。復(fù)方丹參制劑在國內(nèi)市場(chǎng)銷售的主要口服劑型有復(fù)方片劑、滴丸、顆粒劑、丸劑、膠囊等。最常用的是復(fù)方丹參滴丸和復(fù)方丹參片。據(jù)IMS統(tǒng)計(jì):2010年，國內(nèi)醫(yī)院復(fù)方丹參制劑占丹參系列藥物的35%，其中口服制劑占據(jù)了復(fù)方丹參制劑市場(chǎng)的85%以上。臨床研究顯示，與心血管化學(xué)藥物相比，中成藥已顯示出特有的優(yōu)勢(shì)，也使許多傳統(tǒng)植物藥煥發(fā)了青春。國內(nèi)市場(chǎng)上以復(fù)方丹參滴丸為首的各種丹參類心血管病制劑的銷售額已超過20億元，已成為心血管中成藥市場(chǎng)的領(lǐng)軍品種。
[0003]目前丹參的單方制劑還是只有注射液、片劑、傳統(tǒng)口服液等，還沒有出現(xiàn)藥準(zhǔn)字的口服液劑型。傳統(tǒng)丹參口服液的制造方法是:取丹參飲片lOOOg，加8倍量水，浸泡2h(h為小時(shí))，煎煮1.5h,濾過，濾渣 再分別以6.5倍量水煎煮兩次，每次lh，濾過，合并濾液，濾液濃縮至500ml左右，冷卻后，加5%明膠水溶液至上清液不產(chǎn)生沉淀止，靜置30min，加乙醇至含醇量達(dá)60%，靜置24h，濾過，濾液減壓濃縮至稠膏狀，加水至500ml，冷卻24h，濾過，加0.5%活性炭煮沸15min冷卻24h，濾過，加0.5%甜葉菊苷，加蒸餾水至1000ml，調(diào)節(jié)PH至4.5-5.0之間，濾過，灌裝，滅菌即得。然而，隨著技術(shù)的進(jìn)步和社會(huì)的發(fā)展，丹參上述各制劑逐漸暴露出制備上所存在的一些缺陷，表現(xiàn)為臨床質(zhì)量難控制，含量不穩(wěn)，顏色逐漸變深，有效成分損失嚴(yán)重，鞣質(zhì)除去不徹底，影響澄明度(中藥口服液中的澄明度是一個(gè)老大難問題，是影響中藥口服液質(zhì)量的主要因素。一些雜質(zhì)的分子量多為2萬分子量以上的大分子，而有效成分多為小分子，普通濾法很難有效的除去藥液中的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等大分子雜質(zhì))，蛋白質(zhì)無有效的去除方法，制備時(shí)需消耗大量的有機(jī)溶劑，增加了污染，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量等問題，由此嚴(yán)重阻礙了產(chǎn)品的應(yīng)用和銷售，制約了人民用藥的需求，很難適應(yīng)現(xiàn)代化、國際化的中藥制劑的要求。
[0004]陶瓷膜是一種固態(tài)膜，它是由陶瓷制成的半透膜，其主要是依據(jù)“篩分”理論，根據(jù)在一定的膜孔徑范圍內(nèi)滲透的物質(zhì)分子直徑不同則滲透率不同，利用壓力差為推動(dòng)力，使小分子物質(zhì)可以通過，而大分子物質(zhì)則被截留，從而實(shí)現(xiàn)它們之間的分離。
[0005]膜分離技術(shù)作為21世紀(jì)最有發(fā)展前景的分離新技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用已經(jīng)有30多年的歷史。其在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用最早見于日本，日本于20世紀(jì)六七十年代將膜分離技術(shù)應(yīng)用于漢方制劑的精制。國內(nèi)膜分離技術(shù)在中藥制劑中的研究始于20世紀(jì)70年代末，主要應(yīng)用于分離純化中藥有效成分和精制中藥浸膏，以及有機(jī)高分子膜超濾過程的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]鑒于現(xiàn)有的丹參口服液制備方法所存在的嚴(yán)重缺陷，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)目前對(duì)丹參單味產(chǎn)品質(zhì)量可控和臨床用藥安全有效的要求。本發(fā)明通過對(duì)丹參口服液工藝特點(diǎn)和質(zhì)量控制的分析，運(yùn)用不同孔徑的陶瓷膜進(jìn)行過濾、精制:第一次陶瓷膜初濾可除去樹脂、樹膠等雜質(zhì)；第二次陶瓷膜精濾可除去蛋白質(zhì)等堿性雜質(zhì)；陶瓷膜超濾可有效除去細(xì)菌、熱原，并使藥液澄明度得到保證；最后納濾常溫濃縮，最大限度保留有效成分，其冷藏沉淀可使藥液進(jìn)一步的澄清，解決口服液的澄明度問題。
[0007]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為:
[0008]一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，特征在于，其所采用的制備工藝包括如下步驟:
[0009](I)煎煮:取丹參lOOOg，加水煎煮三次，加水量分別為10、8、6倍量，第一次煎煮2小時(shí)，第二次煎煮1.5小時(shí)，第三次煎煮1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過；
[0010](2)濃縮:將濾液低于75°C減壓濃縮到丹參藥材的6-8倍量，放冷至室溫，得濃縮液；
`[0011](3)離心:將濃縮液用高速離心機(jī)離心，過濾，得離心液；
[0012](4)陶瓷膜初濾:將離心液用孔徑為15-18萬分子量的陶瓷膜過濾，除去樹膠、樹月旨、淀粉及其他雜質(zhì)，棄去殘?jiān)?，得初濾液；
[0013](5) 二次陶瓷膜過濾精制:將初濾液再用孔徑為8-12萬分子量的陶瓷膜過濾精制，除去蛋白質(zhì)及其他雜質(zhì)，棄去殘?jiān)?，得二次精濾液；
[0014](6)陶瓷超濾膜超濾:將二次精濾液用陶瓷超濾膜過濾，超濾膜為孔徑2-5萬分子量的陶瓷膜，超濾后也達(dá)到除菌的效果，超濾后的藥液要進(jìn)行納濾濃縮；
[0015](7)納濾濃縮:將超濾液用納濾膜進(jìn)行濃縮，納濾膜的規(guī)格為孔徑300-450nm(納米)的陶瓷納濾膜，將藥液濃縮到藥材的2.5-3.5倍量，結(jié)束濃縮，得納濾濃縮液；
[0016](8)配制:將納濾濃縮液劑量15%的白酒(度數(shù)為56-60度)和1.5%的蜂蜜加進(jìn)丹參納濾濃縮液中，攪拌I小時(shí)，攪拌的轉(zhuǎn)速為120-180轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌結(jié)束后，冷藏沉淀(溫度為2-8°C) 48小時(shí)；
[0017](9)灌封滅菌:將冷藏液用孔徑為0.3-0.45 μ m(微米)濾膜過濾，用堿性溶液調(diào)整PH值至6.5-6.8，加純化水到足量(為藥材的3倍量)，灌封，滅菌(110°C，15分鐘)，即得。
[0018]本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(3)中所述的高速離心機(jī)的轉(zhuǎn)速為15000-18000轉(zhuǎn)/分鐘中的任意一種轉(zhuǎn)速。
[0019]本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(4)、(5)、(6)中所述的陶瓷膜為一種無機(jī)陶瓷材料所制成的過濾膜。
[0020]本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(4)中所述的陶瓷膜的孔徑為15-18萬分子量中的任意一種。
[0021]本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(5)中所述的陶瓷膜的孔徑為8-12萬分子量中的任意一種。
[0022]本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(6)中所述的陶瓷膜的孔徑為2-5萬分子量中的任意一種。
[0023]本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(7)中所述的納濾膜的孔徑為300nm-450nm中的任意一種。
[0024]本發(fā)明生產(chǎn)工藝步驟(9)中所述的堿性溶液為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、或磷酸鈉溶液中的任意一種。
[0025]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn):1、本發(fā)明在傳統(tǒng)湯藥的基礎(chǔ)上，將藥液進(jìn)行精制，達(dá)到去粗取精、去雜取真的目的，而陶瓷膜過濾制造丹參口服液的工藝，運(yùn)用現(xiàn)代的工藝技術(shù)，減少長時(shí)間加熱以及用有機(jī)溶劑提取造成二次污染的難題，最大限度的保留有效成分，減少損失，工藝過程簡(jiǎn)單、快速，無異于對(duì)心血管病人來講是一個(gè)很好的選擇途徑。是最能體現(xiàn)中醫(yī)藥理論的一個(gè)創(chuàng)新工藝技術(shù)；2、超濾法能除去藥液中的蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等雜質(zhì)，保證產(chǎn)品不被污染；
3、傳統(tǒng)過濾方法為死端過濾，料液一進(jìn)一出，因?yàn)V材表面被堵塞，導(dǎo)致濾速迅速減少，而陶瓷膜大多錯(cuò)流過濾，一進(jìn)二出，流動(dòng)方向與膜表面平行，削薄膜面的濃差極化層、減少過濾阻力，膜面不易阻塞，過濾速度 較 快；4、本工藝全過程不用乙醇等有機(jī)溶劑提取，節(jié)約能源，減少污染，縮短提取周期，而且有效成分損失少，可使有效成分保留率>85%，提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力；5、本發(fā)明整個(gè)工藝過程中加熱程序減少，常溫下用不同分子量的陶瓷膜過濾并精制，有效除去雜質(zhì)而最大限度的保留了有效成分，縮短了提取工藝，減少污染，節(jié)約能源，達(dá)到了清潔生產(chǎn)，符合中醫(yī)藥理論體系，用超濾膜過濾技術(shù)，除菌、熱原效果好，而且藥液的澄明度得到了保證和提高。
【具體實(shí)施方式】
[0026]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。
[0027]—種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，特征在于，其所采用的制備工藝包括如下步驟:
[0028](I)煎煮:取丹參lOOOg，加水煎煮三次，加水量分別為10、8、6倍量，第一次煎煮2小時(shí)，第二次煎煮1.5小時(shí),第三次煎煮1.5小時(shí),合并煎煮液,濾過；(2)濃縮:將濾液低于75°C減壓濃縮到丹參藥材的6-8倍量，放冷至室溫，得濃縮液；(3)離心:將濃縮液用高速離心機(jī)離心，過濾，得離心液；(4)陶瓷膜初濾:將離心液用孔徑為15-18萬分子量的陶瓷膜過濾，除去樹膠、樹脂、淀粉及其他雜質(zhì)，棄去殘?jiān)?，得初濾液；(5) 二次陶瓷膜過濾精制:將初濾液再用孔徑為8-12萬分子量的陶瓷膜過濾精制，除去蛋白質(zhì)及其他雜質(zhì)，棄去殘?jiān)枚尉珵V液；(6)陶瓷超濾膜超濾:將二次精濾液用陶瓷超濾膜過濾，超濾膜為孔徑2-5萬分子量的陶瓷膜，超濾后也達(dá)到除菌的效果，超濾后的藥液要進(jìn)行納濾濃縮；(7)納濾濃縮:將超濾液用納濾膜進(jìn)行濃縮，納濾膜的規(guī)格為孔徑300-450nm(納米)的陶瓷納濾膜，將藥液濃縮到藥材的2.5-3.5倍量，結(jié)束濃縮，得納濾濃縮液；(8)配制:將納濾濃縮液劑量15%的白酒(度數(shù)為56-60度)和1.5%的蜂蜜加進(jìn)丹參納濾濃縮液中，攪拌I小時(shí)，攪拌的轉(zhuǎn)速為120-180轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌結(jié)束后，冷藏沉淀(溫度為2-8°C )48小時(shí)；(9)灌封滅菌:將冷藏液用孔徑為0.3-0.45 ym(微米)濾膜過濾，用堿性溶液調(diào)整PH值至6.5-6.8，加純化水到足量(為藥材的3倍量)，灌封，滅菌(110°C，15分鐘)，即得。
[0029]在本發(fā)明中:步驟(3)中所述的高速離心機(jī)的轉(zhuǎn)速為15000-18000轉(zhuǎn)/分鐘中的任意一種轉(zhuǎn)速；步驟(4)、(5)、(6)中所述的陶瓷膜為一種無機(jī)陶瓷材料所制成的過濾膜；步驟(4)中所述的陶瓷膜的孔徑為15-18萬分子量中的任意一種；步驟(5)中所述的陶瓷膜的孔徑為8-12萬分子量中的任意一種；步驟(6)中所述的陶瓷膜的孔徑為2-5萬分子量中的膜任意一種；步驟(7)中所述納濾膜的孔徑為300nm-450nm中的任意一種；步驟(9)中所述的堿性溶液為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、或磷酸鈉溶液中的任意一種。
[0030]具體實(shí)施例如下:
[0031]實(shí)施例1:取丹參藥材lOOOg，加水煎煮三次，加水量分別為10倍、8倍量、6倍量，第一次煎煮2小時(shí)，第二次煎煮1.5小時(shí)，第三次煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮到藥材的6倍量，高速離心(轉(zhuǎn)速為18000轉(zhuǎn)/分鐘)，離心液用15萬分子量的陶瓷膜初濾，棄去殘?jiān)?，收集過濾液備用。將初濾液再次用12萬分子量的陶瓷膜精濾，棄去殘?jiān)?，收集過濾液備用。精濾液再用5萬分子量的超濾膜超濾，將超濾液用納濾膜進(jìn)行濃縮，納濾膜的規(guī)格為300nm的陶瓷納濾膜，將藥液濃縮到藥材的3倍量，結(jié)束濃縮，該濃縮都是在常溫下濃縮。并將藥液量15%的白酒(度數(shù)為56度)和1.5%的蜂蜜加進(jìn)丹參納濾濃縮液中，開始攪拌lh，攪拌的轉(zhuǎn)速120-180轉(zhuǎn)/分鐘。攪拌結(jié)束，冷藏沉淀(溫度為2-8°C )冷藏48小時(shí)。將冷藏液用0.45 μ m濾膜過濾，用氫氧化鈉溶液調(diào)整PH值為6.5-6.8，加純化水到足量(為藥材的3倍量)，灌封，滅菌(110°C，15分鐘)，即得。
[0032]得出的產(chǎn)品其雜質(zhì)含量及有效成份保留率與傳統(tǒng)工藝比較如下表:
[0033]
【權(quán)利要求】
1.一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，特征在于，其所采用的制備工藝包括如下步驟: (1)煎煮:取丹參lOOOg，加水煎煮三次，加水量分別為10、8、6倍量，第一次煎煮2小時(shí)，第二次煎煮1.5小時(shí)，第三次煎煮1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過； (2)濃縮:將濾液低于75°C減壓濃縮到丹參藥材的6-8倍量，放冷至室溫，得濃縮液； (3)離心:將濃縮液用高速離心機(jī)離心，過濾，得離心液； (4)陶瓷膜初濾:將離心液用孔徑為15-18萬分子量的陶瓷膜過濾，除去樹膠、樹脂、淀粉及其他雜質(zhì)，棄去殘?jiān)?，得初濾液； (5)二次陶瓷膜過濾精制:將初濾液再用孔徑為8-12萬分子量的陶瓷膜過濾精制，除去蛋白質(zhì)及其他雜質(zhì)，棄去殘?jiān)?，得二次精濾液； (6)陶瓷超濾膜超濾:將二次精濾液用陶瓷超濾膜過濾，超濾膜為孔徑2-5萬分子量的陶瓷膜，超濾后也達(dá)到除菌的效果，超濾后的藥液要進(jìn)行納濾濃縮； (7)納濾濃縮:將超濾液用納濾膜進(jìn)行濃縮，納濾膜的規(guī)格為孔徑300-450納米的陶瓷納濾膜，將藥液濃縮到藥材的2.5-3.5倍量，結(jié)束濃縮，得納濾濃縮液； (8)配制:將納濾濃縮液劑量15%的白酒(度數(shù)為56-60度)和1.5%的蜂蜜加進(jìn)丹參納濾濃縮液中，攪拌I小時(shí)，攪拌的轉(zhuǎn)速為120-180轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌結(jié)束后，冷藏沉淀(溫度為2-80C )48小時(shí)； (9)灌封滅菌:將冷藏液用孔徑為0.3-0.45微米濾膜過濾，用堿性溶液調(diào)整PH值至6.5-6.8，加純化水到足量(為藥材的3倍量)，灌封，滅菌(110。。，15分鐘)，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，其特征在于，步驟(3)中所述的高速離心機(jī)的轉(zhuǎn)速為15000-18000轉(zhuǎn)/分鐘中的任意一種轉(zhuǎn)速。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，其特征在于，步驟(9)中所述的堿性溶液為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、碳酸氫鈣、硫酸鈉、或磷酸鈉溶液中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，其特征在于，步驟(4)、(5), (6)中所述的陶瓷膜為一種無機(jī)陶瓷材料所制成的過濾膜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種陶瓷膜制備丹參口服液的工藝，其特征在于，步驟(4)中所述的陶瓷膜的孔徑為15-18萬分子量中的任意一種，步驟(5)中所述的陶瓷膜的孔徑為8-12萬分子量中的任意一種，步驟(6)中所述的陶瓷膜的孔徑為2-5萬分子量中的膜任意一種，步驟(7)中所述納濾膜的孔徑為300-450納米中的任意一種。
【文檔編號(hào)】A61K36/537GK103494879SQ201310491675
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月11日
【發(fā)明者】蘇海波, 魯湖勇 申請(qǐng)人:湖南永輝醫(yī)藥有限公司