鹽酸氨溴索顆粒及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸氨溴索顆粒，由如下重量份的組分制成：20～50份鹽酸氨溴索、500～1000份甘露醇、10～50份矯味劑、1～5份粘合劑，所述粘合劑由質(zhì)量比為1：0.5～1的羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號組成。本發(fā)明鹽酸氨溴索顆粒以微囊化制粒，可降低藥物毒副作用，掩蓋不良?xì)馕都翱谖?，提高藥物在腸胃中的穩(wěn)定性或減少對胃的刺激性。通過輔料的篩選，不僅能夠避免粘壁現(xiàn)象，提高制得的鹽酸氨溴索的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還減少了在貯存過程中的吸濕現(xiàn)象。本發(fā)明還公開了該鹽酸氨溴索顆粒的制備方法，該制備方法簡單，干燥時(shí)間短，生產(chǎn)周期短，無需任何特殊設(shè)備，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】鹽酸氨溴索顆粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索顆粒及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]迄今為止，國內(nèi)外有關(guān)鹽酸氨溴索的研究報(bào)道較多，20世紀(jì)80年代初期,鹽酸氨溴索由德國勃林格殷格翰公司最先申報(bào)并上市，其學(xué)名為鹽酸氨溴索(Ambroxol HCl )，商品名沐舒坦(Mucosolvan)。后來在法國、意大利、日本、西班牙等多個(gè)國家陸續(xù)上市，國內(nèi)也相繼有不同劑型的鹽酸氨溴索上市。到目前為止，已上市的鹽酸氨溴索劑型有片劑、顆粒、膠囊、緩釋膠囊、緩釋小丸、糖漿、口服液、咀嚼片、口腔崩解片、泡騰片和注射劑等。
[0003]專利號為CN1628647A的中國發(fā)明專利申請中公開了一種鹽酸氨溴索顆粒及其生產(chǎn)工藝，該方法采用大量蔗糖制粒，制粒過程容易粘壁，長期存放穩(wěn)定性差。
[0004]專利號為CN1836654A的中國發(fā)明專利申請中公開了一種鹽酸氨溴索顆粒劑穩(wěn)定的藥用組合物，其中添加了阿斯巴甜輔料，而阿斯巴甜加熱到30攝氏度，都會導(dǎo)致產(chǎn)生甲醇的有毒物，大量長期服用會造成腹痛、焦慮、關(guān)節(jié)炎、哮喘等不良反應(yīng)。
[0005]由于鹽酸氨溴索有極強(qiáng)的苦味，限制了老人和兒童的應(yīng)用，直接加入矯味劑不能有效掩蓋苦味。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種鹽酸氨溴索顆粒，該鹽酸氨溴索顆粒相關(guān)雜質(zhì)含量低并且長期存放穩(wěn)定性好。
[0007]本發(fā)明還提供了一 種鹽酸氨溴索顆粒的制備方法，該制備方法大大提高了產(chǎn)品的合格率。
[0008]一種鹽酸氨溴索顆粒，由如下重量份的組分制成:
[0009]
鹽酸氨溴索20~50份
甘露醇500~1000份
矯味劑IO~50份
粘合劑1-5份
[0010]所述的粘合劑由質(zhì)量比為1:0.5~I的羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號組成。
[0011]本發(fā)明采用羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號作為粘合劑，其中丙烯酸樹脂II號具有高固體含量、低粘度的優(yōu)點(diǎn)，在制備鹽酸氨溴索顆粒的過程中，縮短時(shí)間的同時(shí)也不易發(fā)生藥片粘連及粘鍋。兩者結(jié)合，無論在硬度、水分含量還是穩(wěn)定性等方面均有大幅度提高，而且明顯減少了貯存過程中的吸濕現(xiàn)象。
[0012]所述的丙烯酸樹脂II號是一種腸溶性丙烯酸樹脂，采用甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以摩爾比50:50的比例共聚得到，在PH2~5介質(zhì)中不溶，在PH6~8介質(zhì)中溶解，可以直接從市場上購得。
[0013]作為優(yōu)選，所述的羥丙甲纖維素的粘度為4000~6000mPa.S。采用該粘度的羥丙甲纖維素與丙烯酸樹脂II號相配合，能夠提高所述的鹽酸氨溴索顆粒的溶出度和流動性。
[0014]作為優(yōu)選，所述的矯味劑為甜菊素。采用甜菊素作為矯味劑，可以較好地改善口感，并且不含糖，糖尿病患者也可以服用，擴(kuò)大了藥物的適用人群，同時(shí)，高溫下不易產(chǎn)生有吾物質(zhì)。
[0015]綜合考慮藥物的口感、雜質(zhì)含量和穩(wěn)定性、作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的鹽酸氨溴索顆粒，由如下重量份的組分制成:
[0016]
鹽酸氨溴索20-50份
甘露醇700~1000份
甜菊素IO~30份
羥丙甲纖維素2~5份
丙烯酸樹脂II號3~5份。
[0017]本發(fā)明還提供了上述鹽酸氨溴索顆粒的制備方法，包括以下步驟:
[0018](I)稱取羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量濃度為I~3%水分散體，置噴液罐中備用；
[0019](2)將鹽酸氨溴索投入流化床，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度，出風(fēng)溫度，加料速率，進(jìn)行噴霧，形成微囊后過20~30目篩，再投入甘露醇、矯味劑噴霧混合均勻，50~60°C烘干，20~30目篩整粒，得到所述的鹽酸氨溴索顆粒。
[0020]采用該制備方法可以使藥物微囊化，藥物微囊化可降低藥物毒副作用，掩蓋不良?xì)馕都翱谖?，提高藥物在腸胃中的穩(wěn)定性或減少對胃的刺激性。在患者服用時(shí)，微囊不會因破例而釋放藥物出現(xiàn)苦味，而在胃液中囊材又可快速溶解，釋放藥物，以達(dá)到掩蓋鹽酸氨溴索苦味的目的。
[0021]作為優(yōu)選，所述的進(jìn)風(fēng)溫度為60°C~80°C。
[0022]作為優(yōu)選，所述的出風(fēng)溫度為50°C~70°C。采用該進(jìn)風(fēng)溫度和出風(fēng)溫度便于使藥物微囊化，且有效地防止雜質(zhì)含量升高。
[0023]作為優(yōu)選，所述的加料速率5~15ml/min。
[0024]同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0025](I)通過輔料的篩選，不僅能夠避免粘壁現(xiàn)象，提高制得的鹽酸氨溴索微生物限量、溶解性等質(zhì)量指標(biāo)均合格，水分、含量穩(wěn)定可控，還減少了貯存過程中的吸濕現(xiàn)象。
[0026](2)本發(fā)明鹽酸氨溴索顆粒以微囊化制粒，可降低藥物毒副作用，掩蓋不良?xì)馕都翱谖?，提高藥物在腸胃中的穩(wěn)定性或減少對胃的刺激性。
[0027](3)本發(fā)明制備方法簡單，干燥時(shí)間短，生產(chǎn)周期短，無需任何特殊設(shè)備，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0028]實(shí)施例1[0029]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0030]稱取以下處方量的原料:
[0031]
鹽酸氨溴索30g
甘露醇900g
甜菊素IOg
羥丙曱纖維素2g
丙烯酸樹脂II號2g[0032]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:4000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產(chǎn)廠家:西安藻露堂藥業(yè)集團(tuán)康復(fù)醫(yī)藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.3g投入流化床，進(jìn)風(fēng)溫度為60°C~80°C，出風(fēng)溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進(jìn)行噴霧，形成微囊后過30目篩，再投入甘露醇9g、甜菊素0.1g噴霧混合均勻，50~60°C烘干，20目篩整粒，SP得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0033]實(shí)施例2
[0034]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0035]稱取以下處方量的原料:
[0036]
鹽酸氨溴索40g
甘露醇800g
甜菊素IOg
羥丙甲纖維素2g
丙烯酸樹脂II號3g
[0037]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:6000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產(chǎn)廠家:西安藻露堂藥業(yè)集團(tuán)康復(fù)醫(yī)藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.4g投入流化床，進(jìn)風(fēng)溫度為60°C~80°C，出風(fēng)溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進(jìn)行噴霧，形成微囊后過30目篩，再投入甘露醇Sg、甜菊素0.1g噴霧混合均勻，50~60°C烘干，20目篩整粒，SP得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0038]實(shí)施例3
[0039]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0040]稱取以下處方量的原料:
[0041]鹽酸氨溴索50g
甘露醇800g
甜菊素20g
羥丙曱纖維素2g
丙烯酸樹脂II號3g
[0042]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:2000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產(chǎn)廠家:西安藻露堂藥業(yè)集團(tuán)康復(fù)醫(yī)藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.5g投入流化床，進(jìn)風(fēng)溫度為60°C~80°C，出風(fēng)溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進(jìn)行噴霧，形成微囊后過30目篩，再投入甘露醇Sg、甜菊素0.2g噴霧混合均勻，50~60°C烘干，20目篩整粒，SP得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0043]實(shí)施例4
[0044]將原料藥和輔料分別過100目篩，備用。
[0045]稱取以下處方量的原料:
[0046]
鹽酸氨溴索20g
甘露醇1000g
甜菊素IOg
羥丙甲纖維素2g。
丙晞酸樹脂II號3g
[0047]稱取羥丙甲纖維素0.02g (型號:HT-K，粘度:8000mPa.s)和丙烯酸樹脂II號(生產(chǎn)廠家:西安藻露堂藥業(yè)集團(tuán)康復(fù)醫(yī)藥有限公司，藥用)0.03g，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量分為2%水分散體，置噴液罐中備用。將鹽酸氨溴索0.2g投入流化床，進(jìn)風(fēng)溫度為60°C~80°C，出風(fēng)溫度為50°C~70°C，加料速率10ml/min，進(jìn)行噴霧，形成微囊后過30目篩，再投入甘露醇10g、甜菊素0.1g噴霧混合均勻，50~60°C烘干，20目篩整粒，即得鹽酸氨溴索顆粒1000袋。
[0048]對比例I
[0049]
鹽酸氨溴索0.3 g
葡萄糖3.5g
甘露醇5.5g
阿斯巴甜0.2g
焦亞硫酸鈉0.005g
香精0.05g
[0050]對比例2[0051]
鹽酸氨溴索0.3g
葡萄糖4.5g
甘露醇5.0g
阿斯巴甜0.1g
石見脈0.01 g
香精0.lg
[0052]對比例3
[0053]
鹽酸氨溴索0.3g
葡萄糖1.7g
甘露醇4.6g
阿斯巴甜0.lg
亞疏酸氫鈉(鉀)0.03g
香精0.05g
[0054]對比例I~3的制備工藝如下:
[0055]將主藥與輔料分別過100目篩。先將輔料充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55°C干燥，20目篩整粒，篩出細(xì)粉，包裝。
[0056]對比例4·
[0057]所有的操作與實(shí)施例1相同，除了粘結(jié)劑僅使用羥丙甲纖維素。
[0058]對比例5
[0059]所有的操作與實(shí)施例1相同，除了將丙烯酸樹脂II號替換為丙烯酸樹脂III號。
[0060]對比例6
[0061]所有的操作與實(shí)施例1相同，除了將羥丙甲纖維素替換為聚維酮。
[0062]將本發(fā)明實(shí)施例1~4及對比例I~6制得的鹽酸氨溴索顆粒進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，采用加速試驗(yàn)的方法對其進(jìn)行穩(wěn)定性考察，各項(xiàng)目的檢測方法均按
[0063]照中國藥典2010年版二部中的記載方法，結(jié)果如下表:
[0064]鹽酸氨溴索顆粒的相關(guān)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)
[0065]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸氨溴索顆粒，其特征在于，由如下重量份的組分制成:鹽酸氨溴索20~50份甘露醇500~1000份矯味劑10-50份粘合劑I~5份 所述的粘合劑由質(zhì)量比為1:0.5~I的羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索顆粒，其特征在于，所述的羥丙甲纖維素的粘度為 4000 ~6000mPa.S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索顆粒，其特征在于，所述的矯味劑為甜菊素。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸氨溴索顆粒，其特征在于，由如下重量份的組分制成:鹽酸氨溴索20~50份甘露醇700~1000份甜菊素IO~30份
羥丙曱纖維素2~5份丙烯酸樹脂II號3~5份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的鹽酸氨溴索顆粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)稱取羥丙甲纖維素和丙烯酸樹脂II號，在不斷攪拌情況下緩慢加入蒸餾水制成質(zhì)量濃度為I~3%水分散體,置噴液罐中備用； (2)將鹽酸氨溴索投入流化床，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度，出風(fēng)溫度，加料速率，進(jìn)行噴霧，形成微囊后過20~30目篩，再投入甘露醇、矯味劑噴霧混合均勻，50~60°C烘干，20~30目篩整粒，得到所述的鹽酸氨溴索顆粒。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索顆粒的制備方法，其特征在于，所述的進(jìn)風(fēng)溫度為 60°C~80°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索顆粒的制備方法，其特征在于，所述的出風(fēng)溫度為 50°C~70°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索顆粒的制備方法，其特征在于，所述的加料速率·5 ~15ml/min。
【文檔編號】A61P11/10GK103565753SQ201310491704
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日
【發(fā)明者】劉全國, 陳克領(lǐng), 林文君 申請人:海南葫蘆娃制藥有限公司