一種左乙拉西坦注射液的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種左乙拉西坦注射液的制備方法，它包括以下步驟：每5mL注射液中含有以下重量比的組分：左乙拉西坦500mg、醋酸鈉三水合物8.2mg、氯化鈉45mg；將注射用水冷卻至30℃以下，加醋酸鈉、氯化鈉溶解后；再加處方量的左乙拉西坦原料藥溶解；用冰醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0-6.0；經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝滅菌。本發(fā)明制備方法工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
【專利說明】一種左乙拉西坦注射液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的涉及到一種左乙拉西坦注射液的制備方法。
[0002]左乙拉西坦注射液作為成年癲癇癥患者的部分性癲癇發(fā)作的輔助用藥。當(dāng)口服用藥暫時(shí)不可行時(shí)，本品可作為替代治療。左乙拉西坦作為一種全新抗癲癇藥物，具有良好的線性藥代動力學(xué)，以原型從腎臟排出，無肝臟毒性，藥物間相互作用少，有效率高，耐受性強(qiáng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。有望在全面性和部分癲癇中得到廣泛應(yīng)用。其化合物結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
[0004]左乙拉西坦由比利時(shí)UCB公司(比利時(shí)聯(lián)合化工企業(yè)有限公司)研發(fā)，于1999年在美國首先上市片劑，最初用于成人部分性癲癇發(fā)作；2003年7月批準(zhǔn)其溶液劑上市；2006年7月批準(zhǔn)其注射液上市；2008年9月批準(zhǔn)其緩釋片上市。根據(jù)公布的產(chǎn)品說明書，其處方成分為:左乙拉西坦、醋酸鈉、冰醋酸、氯化鈉和注射用水。但未公開其左乙拉西坦注射液的具體制備方法。
[0005]CN102525900公開了一種左乙拉西坦注射液的制備方法，該制備方法包括I)按規(guī)定稱取左乙拉西坦至配液罐；2)按規(guī)定加入處方量75%的注射用水到上述配液罐中，混合至完全溶解；3)按規(guī)定稱取醋酸鈉到配液罐中混合至完全溶解；4)按規(guī)定稱取醋酸到配液罐中混合至完全溶解；5)按規(guī)定稱取氯化鈉到配液罐中混合至完全溶解；6)加注射用水至處方量，混合；7)加入針用活性炭，攪拌15分鐘，加壓使藥液通過濾紙和鈦棒過濾器，濾除活性炭至稀配罐中；8)檢查pH值，用冰醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0-6.0，9)過濾；10)在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將溶液灌裝入5mL的西林瓶中，然后壓蓋密封；12)滅菌。該制備過程一共有12步，需每步完成后方可進(jìn)入下步工序，嚴(yán)重限制生產(chǎn)速度，造成能耗和人力的損失，嚴(yán)重影響生產(chǎn)成本，同時(shí)還存在活性炭吸附除熱源步驟，活性炭在生產(chǎn)過程中過濾除去，眾所周知活性炭在過濾過程中往往會存在泄漏`和殘留，存在潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此仍有必要提供一種制備方法，工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定。
[0006]CN200810116329.9公開了一種左乙拉西坦注射液的工藝，但是制備工藝屬于無菌保證水平較低的非終端滅菌工藝。CN200810116329.9也公開了一種左乙拉西坦注射液的處方及工藝，也屬于無菌保證水平較低的非終端除菌工藝。在現(xiàn)在的中國市場，注射液的藥害屢有發(fā)生，多數(shù)是因?yàn)闆]有做到無菌導(dǎo)致，因此非終端滅菌工藝不能保證左乙拉西坦注射液的臨床安全性。因此仍有必要提出一種穩(wěn)定的組合物，使左乙拉西坦注射液能滿足終端
【背景技術(shù)】
【權(quán)利要求】
1.一種左乙拉西坦注射液的制備方法,每5000mL注射液中含有以下重量比的組分: 500g的左乙拉西坦，8.2g的醋酸鈉三水合物，45g的氯化鈉，冰醋酸適量，其特征在于制備方法包括以下步驟:a.稱取30°C以下的注射用水約4000g，加入處方量的醋酸鈉三水合物和氯化鈉后攪拌溶解完全； b.將處方量的左乙拉西坦原料藥加入上述a溶液中，攪拌溶解；c.用冰醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0-6.0 ；d.補(bǔ)加注射用水至5000mL；e.經(jīng)0.22 iim的改良PVDF濾膜過濾，過濾后灌裝滅菌，得到每ImL含左乙拉西坦IOOmg 的左乙拉西坦注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于制備過程中采用的緩沖液體系為醋酸鈉和冰醋酸緩沖液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于左乙拉西坦注射液成品的pH值在5.0-6.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于制備過程中采用 121 °C 15min滅菌工藝。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于制備過程中不含活性碳吸附除熱原步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于原料藥左乙拉西坦的細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.2Eu / mgo
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于輔料氯化鈉、醋酸鈉的細(xì)菌內(nèi)毒素<5Eu / g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于所制備的左乙拉西坦注射液成品細(xì)菌內(nèi)毒素<0.2Eu / mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制備方法，其特征在于所制備的左乙拉西坦注射液成品細(xì)菌內(nèi)毒素< 0.1Eu / mg。
【文檔編號】A61K47/12GK103550143SQ201310504756
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月19日
【發(fā)明者】施祥杰, 黃丹, 胡李斌, 陳浩, 李巧霞 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司