一種磁性吡柔比星納米藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種磁性吡柔比星納米藥物組合物，所述磁性吡柔比星納米藥物組合物，包含吡柔比星、Fe3O4納米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，F(xiàn)e3O4納米粒的顆粒粒徑為10～100nm。本發(fā)明的磁性吡柔比星納米藥物組合物，穩(wěn)定、分散性好，具有能通過(guò)外界磁場(chǎng)靶向定位于腫瘤部位的性能，使THP和Fe3O4對(duì)細(xì)胞的雙重抑制作用限定于特定腫瘤部位，從而減小對(duì)正常組織的毒副作用。
【專利說(shuō)明】一種磁性吡柔比星納米藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種磁性吡柔比星納米藥物組合物及其用于治療膀胱癌的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]膀胱癌是指膀胱內(nèi)細(xì)胞的惡性過(guò)度生長(zhǎng)，發(fā)展成為的惡性腫瘤。在世界范圍內(nèi)，膀胱癌位列男性最常見(jiàn)癌癥的的第七位，每年導(dǎo)致112300位患者死亡。相比之下，女性患者稍少于男性患者。膀胱癌是最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，90%為移行上皮細(xì)胞癌，5%左右為磷狀細(xì)胞癌，2%為腺癌。
[0003]目前，針對(duì)膀胱癌較為常見(jiàn)的治療手段主要為膀胱根治性切除和放射治療。但是這種治療會(huì)給病人帶來(lái)不可逆的損傷，造成器官缺失，性功能喪失，正常組織受損等。因此，世界上的一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)推薦使用化療和放療或聯(lián)合療法，這樣可以使得膀胱得以保存，同時(shí)也為無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的患者提供了一種適合的治療手段。然而，全身性的化療和放療仍會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成殺傷，所以在對(duì)膀胱癌治療時(shí)，通常會(huì)采用膀胱內(nèi)灌注化療來(lái)減小毒副作用。但是，遺憾地是仍有許多患者因灌注到膀胱內(nèi)的化療藥物缺少靶向性，造成對(duì)正常膀胱上皮細(xì)胞的殺傷而承受不了灌注化療。因此，亟需開(kāi)發(fā)一種新的藥物載體，使得灌注化療的藥物能精準(zhǔn)地固定在腫瘤部位，而不使化療藥物擴(kuò)散到其他正常組織位鉻，從而達(dá)到靶向化療，減少毒副作用的目的。
[0004]Fe3O4納米粒因其具有獨(dú)特的磁性，被廣泛應(yīng)用于靶向藥物載體中。在外界磁場(chǎng)條件下，磁性納米?？杀还潭ㄔ谔囟ú课?，完成靶向給藥。磁性納米粒對(duì)機(jī)體是存在一定毒性的，這與納米粒的劑量，表面化學(xué)性質(zhì)，形態(tài)和大小等因素有關(guān)，可利用磁性納米粒的毒性來(lái)對(duì)腫瘤細(xì)胞造成殺傷。治療膀胱癌的化療藥物較多，其中，吡柔比星又名Pirarubicin和THP,是進(jìn)行膀胱癌灌注化療的臨床一線藥物，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入DNA核酸堿基對(duì)間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA合成，從而干擾瘤細(xì)胞分裂、抑制腫瘤生長(zhǎng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明將THP通過(guò)N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)交聯(lián)直接連接在磁性Fe3O4納米粒上，制備一種磁性的THP納米藥物組合物或制劑，使其具有能通過(guò)外界磁場(chǎng)靶向定位于腫瘤部位的性能，使THP和Fe3O4對(duì)細(xì)胞的雙重抑制作用限定于特定腫瘤部位，從而減小對(duì)正常組織的毒副作用。
[0006]一種磁性吡柔比星納米藥物組合物，包含吡柔比星、Fe3O4納米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，F(xiàn)e3O4納米粒的顆粒粒徑為10~IOOnm,優(yōu)選平均粒徑為40nm。
[0007]在一實(shí)施方案中，一種磁性吡柔比星納米藥物組合物，包含吡柔比星、Fe3O4納米粒、3-氛丙基二乙氧基硅烷,其中，F(xiàn)e3O4納米粒的平均粒徑為40nm,所述3_氛丙基二乙氧基硅烷包覆于Fe3O4納米粒表面，所述吡柔比星通過(guò)偶合劑⑶I交聯(lián)到Fe3O4納米粒表面。
[0008]在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的磁性吡柔比星納米藥物組合物，由以下方法制得:[0009]1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將粒徑為10~1OOnm(優(yōu)選平均粒徑為40nm)的Fe3O4納米粒超聲分散于無(wú)水乙醇中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，40~70°C恒溫?cái)嚢?，反?yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗滌，真空干燥，得到氨基化Fe3O4納米粒。
[0010]2)將吡柔比星溶解于DMF中，加入N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)，室溫?cái)嚢鐸~5h，溶解后加入到氨基化Fe3O4納米粒DMF溶液中，超聲分散，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于40~70°C恒溫?cái)嚢?~10h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星納米顆粒。
[0011]上述方法，在步驟I)中，F(xiàn)e3O4與3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩爾比為1:0.3~3，優(yōu)選為1:1 ;在步驟2)中，吡柔比星:N-N’ -羰基二咪唑:氨基化Fe3O4納米顆粒的摩爾比為2~1:2~1:1，優(yōu)選為I:1:lo
[0012]優(yōu)選的，上述本發(fā)明的磁性吡柔比星納米藥物組合物由以下方法制得:
[0013]I)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.1g平均粒徑為40nm的Fe3O4納米粒超聲分散于30mL的無(wú)水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50°C恒溫?cái)嚢?h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥，得到氨基化Fe3O4納米顆粒。
[0014]2)將0.0618g吡柔比星溶解于5mL DMF中，加入0.1621g N_N’_羰基二咪唑(CDI)，室溫?cái)嚢?h，溶解后加入到溶有0.0649g氨基化Fe3O4納米顆粒的20mL DMF中，超聲分散，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于50°C恒溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星納米顆粒。
[0015]在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的磁性吡柔比星納米藥物組合物，包含吡柔比星、Fe3O4納米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷,其中，F(xiàn)e3O4納米粒的顆粒粒徑為40nm,該組合物由以下方法制得:
[0016]I)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.1g平均粒徑為40nm的Fe3O4納米顆粒超聲分散于30mL的無(wú)水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50°C恒溫?cái)嚢?h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥，得到氨基化Fe3O4納米粒。
[0017]2)將0.0618g吡柔比星溶解于5mL DMF中，加入0.1621g N, N，-羰基二咪唑，室溫?cái)嚢?h，溶解后加入到溶有0.0649g氨基化Fe3O4納米顆粒的20mL DMF中，超聲分散，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于50°C恒溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星納米顆粒。
[0018]在上述實(shí)施方案和優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的Fe3O4納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)下述方法制得，磁性Fe3O4納米粒的制備:參照Wang等[13]方法,氮?dú)獗Ｗo(hù)下,將8.14g六水三氯化鐵和3.0Og四水氯化亞鐵溶于30mL去離子水中，加入0.85mL的12mol/L鹽酸溶液。將上述溶液逐滴加入到250mL的1.5mol/L氫氧化鈉溶液中，攪拌30min，收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥?；蛘甙磪⒄認(rèn) MagnMagn Mater, 2006，302(2):397-404的方法制備磁性Fe3O4納米粒,全文引入?yún)⒖肌?br> [0019]本發(fā)明還提供了一種柔比星納米藥物制劑，包含本發(fā)明的磁性吡柔比星納米藥物組合物和藥用輔料。所述輔料為本領(lǐng)域常規(guī)輔料，如注射用輔料、如注射用水，生理鹽水、葡萄糖水、抗氧劑、等滲劑等。
[0020]本發(fā)明還提供了本發(fā)明的磁性吡柔比星納米藥物組合物在制備治療膀胱癌的藥物中用途。[0021]效果，本發(fā)明的磁性吡柔比星納米藥物組合物，穩(wěn)定、分散性好，具有能通過(guò)外界磁場(chǎng)靶向定位于腫瘤部位的性能，使THP和Fe3O4對(duì)細(xì)胞的雙重抑制作用限定于特定腫瘤部位，從而減小對(duì)正常組織的毒副作用。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1a磁性Fe3O4納 米粒粒徑分布圖。
[0023]圖1b1掃描氨基化Fe3O4納米粒的紅外圖譜。
[0024]圖1b2磁性THP納米藥物組合物的紅外圖譜。
[0025]圖1c磁性THP納米藥物組合物的元素分析。
[0026]圖2磁性THP納米組合物的模擬磁性定位圖。
[0027]圖3 磁性 THP 納米組合物在不同 pH (3a:pH=7.0;3b:pH=6.0;3c:pH=5.7)條件下
殘留量與時(shí)間曲線圖。
[0028]圖4磁性THP納米組合物在THP不同濃度下(4a: lmg/ml, 4b: 2mg/ml)的膀胱癌抑制率。
【具體實(shí)施方式】
[0029]以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但不以此限制本發(fā)明的范圍。
[0030]實(shí)施例1磁性THP納米制劑的制備[0031 ] I)磁性Fe3O4納米粒的制備:
[0032]參照J(rèn) MagnMagn Mater, 2006, 302 (2): 397-404的方法，全文引入?yún)⒖迹苽浯判訤e3O4納米粒,具體制備過(guò)程如下:
[0033]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將8.14g六水三氯化鐵和3.0Og四水氯化亞鐵溶于30mL去離子水中，加入0.85mL的12mol/L鹽酸溶液。將上述溶液逐滴加入到250mL的1.5mol/L氫氧化鈉溶液中，攪拌30min，收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥，得到平均粒徑約為40nm的Fe3O4納米粒。
[0034]2 )氨基化Fe3O4制備:
[0035]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，步驟I)得到的0.1g Fe3O4納米粒超聲分散于30mL的無(wú)水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50°C恒溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥。
[0036]3 ) THP 連接氨基化 Fe3O4:
[0037]0.0618g THP溶解于5mL N，N’- 二甲基甲酰胺中，加入0.1621g N，N’-羰基二咪唑(⑶I)，室溫?cái)嚢?h，所得溶液加入到超聲分散于20mL N，N’ -二甲基甲酰胺的0.0649g氨基化Fe3O4中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50°C恒溫?cái)嚢?.5h。反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，
真空干燥。
[0038]實(shí)施例2磁性THP納米制劑的表征
[0039]通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察(Inspect F50, FEI, USA)磁性Fe3O4納米粒形態(tài)，粒徑在40nm左右的納米粒，粒徑分布較為均勻，見(jiàn)圖la。
[0040]利用傅里葉變換紅外光譜儀(Spectrum GX, Perkin Elmer, USA)掃描氨基化Fe3O4,見(jiàn)圖1b1，在圖1b1中，3431cm—1和1630cm—1為N-H的特征吸收峰，證明磁性納米Fe3O4表面被3-氨丙基三乙氧基硅烷修飾，表面富含具有活性的氨基；測(cè)定磁性THP納米藥物組合物的紅外圖譜，見(jiàn)圖1b2，在圖1b2中，3000CHT1附近出現(xiàn)較弱的三個(gè)吸收峰，為苯環(huán)上C-H的吸收峰。1620CHT1左右的峰明顯增強(qiáng),說(shuō)明羰基增加的峰值。1500cm-11到1300cm-1之間有明顯的峰出現(xiàn)，為苯環(huán)骨架伸縮振動(dòng)，證明THP已經(jīng)連接至磁性Fe3O4表面，已經(jīng)成功構(gòu)建具有磁性的THP納米制劑。
[0041]利用兀素分析儀(varioEL, ElemenarAnalysensysteme GmbH, Germany)測(cè)定兀素組成，并計(jì)算THP的接枝率。磁性THP納米制劑的元素分析結(jié)果顯示在圖1c中。其中C元素質(zhì)量比占81.3%，N元素質(zhì)量比占9.6%, H元素比例占9.1%?？梢杂?jì)算THP接枝到氨基化的Fe3O4磁性納米粒的接枝率為10.05%。
[0042]利用超導(dǎo)量子干涉儀(MPMS-XL-7, Quantum Design, USA)測(cè)定磁性Fe3O4納米粒和磁性THP納米制劑的磁滯曲線，見(jiàn)圖1d,圖1d顯示了未修飾前的Fe3O4磁性納米粒和磁性THP納米制劑的磁 滯回線。從圖中磁滯回線中未發(fā)現(xiàn)剩磁和磁滯現(xiàn)象,兩種納米顆粒均為超順磁性，只是將THP連接到Fe3O4磁性納米粒上后，飽和磁強(qiáng)度從50.37emu/g下降到了38.90emu/g,但仍具有很好的磁響應(yīng)性。
[0043]體外模擬磁定位
[0044]利用125mL球形漏斗體外模擬膀胱，將0.005g磁性THP納米制劑分散于充滿PBS緩沖液的漏斗中，在強(qiáng)力磁鐵作用下，觀察磁性THP納米組合物的定位情況。
[0045]因磁性THP納米制劑具有較好的順磁性，所以可在外界的磁場(chǎng)下定位于特定的區(qū)域。如圖2a所示，原本均勻分散于球形漏斗里的磁性THP納米制劑，在強(qiáng)力磁鐵的作用下，于Imin之內(nèi)可定位于特定的區(qū)域(圖2b, 2c)。體外定位實(shí)驗(yàn)表明,所制備的磁性THP納米組合物可根據(jù)需要，在膀胱內(nèi)特定的腫瘤部位，給予磁場(chǎng)，藥物組合物就會(huì)被磁性固定于靶向部位，達(dá)到靶向化療的目的，同時(shí)能避免藥物在灌注后充滿整個(gè)膀胱，而傷害正常膀胱內(nèi)皮細(xì)胞。磁性制劑的另一優(yōu)點(diǎn)是在灌注化療時(shí)無(wú)需讓病人翻身來(lái)改變體位來(lái)使藥物達(dá)到病灶部位，只需改變磁場(chǎng)方向即可，而且也不影響病人正常排尿。
[0046]實(shí)施例3磁性THP納米制劑穩(wěn)定性測(cè)定
[0047]分別稱取0.0039g磁性THP納米制劑，超聲分散在pH為7.4,6.0,5.7的PBS緩沖液中，鉻于透析袋中，封口，整體浸沒(méi)于50mL的相同pH值的PBS緩沖液中，37°C下靜絡(luò)，分別于0.5h、l.0h、l.5h、2h取2mL溶液用紫外_可見(jiàn)分光光度計(jì)(Lambda900, PerkinElmer, USA)測(cè)定其中THP濃度。另在700rpm攪拌條件下，測(cè)定同樣時(shí)間點(diǎn)的THP濃度。分別計(jì)算藥物殘留率。
[0048]圖3顯示了磁性THP納米組合物在不同pH值的PBS緩沖液中靜鉻狀態(tài)和攪拌狀態(tài)下的THP藥物殘留率。結(jié)果顯示，磁性THP納米制劑或組合物在正常生理?xiàng)l件pH=7.4 (圖3a)的緩沖液中，攪拌狀態(tài)下的殘留率降低，但也高達(dá)90.89%以上。而在接近尿液pH(6.0)(圖3b)或接近腫瘤部位組織液pH (5.7)(圖3c)的緩沖液中，藥物相當(dāng)穩(wěn)定，THP的殘留率均在96.54%以上。磁性THP納米制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，在灌注化療時(shí)，藥物不會(huì)因灌注液的浸泡或者是患者體位的改變而引起灌注液的流動(dòng)而使藥物從磁性藥物載體上脫離下來(lái)，而游離到正常細(xì)胞部位，損傷正常細(xì)胞，證明該制劑可以有效地降低灌注化療時(shí)的毒副作用。
[0049]實(shí)施例4磁性THP納米制劑對(duì)細(xì)胞的抑制作用[0050]處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的膀胱移行細(xì)胞癌細(xì)胞，接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔100 μ L，5000個(gè)細(xì)胞/孔，復(fù)種6孔，370C，5%C02,飽和濕度下培養(yǎng)12h。分別加入20 μ L不同濃度THP的PBS溶液，使得每孔THP的濃度分別為lmg/mL和2mg/mL。同時(shí)按照THP的濃度加入20 μ L相應(yīng)濃度的磁性THP納米組合物和氨基化Fe3O4做為對(duì)照組，MTT法測(cè)定Ih和2h后細(xì)胞活性。只添加20 μ LPBS緩沖液的為空白對(duì)照組，細(xì)胞活性設(shè)定為100%。
[0051]評(píng)價(jià)磁性THP納米組合物或制劑的療效，直接將組合物添加到細(xì)胞培養(yǎng)液中，共培養(yǎng)后，細(xì)胞活性如圖4所示。結(jié)果表明，ΤΗΡ、氨基化的Fe3O4納米粒和磁性THP納米組合物都會(huì)給膀胱移行細(xì)胞癌細(xì)胞造成殺傷作用，并且由于氨基化的Fe3O4納米粒的高濃度，對(duì)細(xì)胞抑制作用更強(qiáng)。共培養(yǎng)Ih時(shí)氨基化的Fe3O4納米粒和磁性THP納米制劑的抑制作用相當(dāng)，但隨著作用時(shí)間的增加，到2h時(shí)，磁性THP納米制劑的抑制作用明顯，可能是由于細(xì)胞將納米組合物內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)有關(guān)酶的作用下，THP與氨基化Fe3O4連接的酰胺鍵斷開(kāi)，成為游離的THP對(duì)細(xì)胞造成進(jìn)一步的殺傷作用。因此，磁性THP納米組合物會(huì)對(duì)癌細(xì)胞造成雙重抑制作用，并隨著組合物被吞入細(xì)胞，對(duì)癌細(xì)胞有持續(xù)性的抑制作用。臨床上灌注化療THP的濃度在I~2mg/mL，作用時(shí)間為I~2h，而本發(fā)明的磁性THP納米組合物在濃度為2mg/mL條件下，作用到2h時(shí)，癌細(xì)胞的抑制率已達(dá)58.44%，抑制效果良好。
[0052]本發(fā)明的磁性THP納米組合物會(huì)通過(guò)CDI交聯(lián)劑將THP成功連接到氨基化的磁性Fe3O4上，構(gòu)建具有磁性的THP納米藥物制劑。該組合物可在外界磁場(chǎng)作用下定位于特定的區(qū)域，并可在不同的體液環(huán)境中保持穩(wěn)定，能減少灌注化療過(guò)程中對(duì)正常組織的毒副作用。磁性THP納米制劑在2mg/mL濃度下作用2h對(duì)膀胱癌細(xì)胞的抑制率達(dá)到58.44%，化療效果明顯，具有重大的臨床意義。
【權(quán)利要求】
1.一種磁性吡柔比星納米藥物組合物，包含吡柔比星、Fe3O4納米粒、3-氨丙基三乙氧基硅烷，其中，F(xiàn)e3O4納米粒的顆粒粒徑為10~lOOnm。
2.如權(quán)利要求1的組合物,所述Fe3O4納米粒的平均粒徑為40nm。
3.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于:3_氨丙基三乙氧基硅烷包覆于Fe3O4納米粒表面，吡柔比星通過(guò)偶合劑⑶I偶聯(lián)到Fe3O4納米粒表面。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，由以下方法制得: 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將粒徑為10~IOOnm的Fe3O4納米粒超聲分散于無(wú)水乙醇中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，40~70°C恒溫?cái)嚢?，反?yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗滌，真空干燥，得到氨基化Fe3O4納米粒。 2)將吡柔比星溶解于DMF中，加入N,N’ -羰基二咪唑，室溫?cái)嚢鐸~5h，溶解后加入到氨基化Fe3O4納米顆粒DMF溶液中，超聲分散，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于40~70°C恒溫?cái)嚢?~10h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星納米顆粒。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，由以下方法制得: 1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.1g平均粒徑為40nm的Fe3O4納米粒超聲分散于30mL的無(wú)水乙醇中，加入0.12mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，50°C恒溫?cái)嚢?h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥，得到氨 基化Fe3O4納米顆粒。 2)將0.0618g吡柔比星溶解于5mL DMF中，加入0.1621g N, N’-羰基二咪唑，室溫?cái)嚢?h溶解后加入到溶有0.0649g氨基化Fe3O4納米顆粒的20mL DMF中，超聲分散，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于50°C恒溫?cái)嚢?.5h，反應(yīng)結(jié)束后收集沉淀，去離子水洗3次，真空干燥，得到磁性Fe3O4吡柔比星納米顆粒。
6.如權(quán)利要求4所述的制備藥物組合物，步驟I)中，F(xiàn)e3O4與3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩爾比為1:0.3~3 ;步驟2)中，吡柔比星:N, N，-羰基二咪唑:氨基化Fe3O4納米顆粒的摩爾比為2~1:2~1:1。
7.一種吡柔比星納米藥物制劑，包含權(quán)利要求1~3任一所述的磁性吡柔比星納米藥物組合物和藥用輔料。
8.權(quán)利要求1~3任一所述的磁性吡柔比星納米藥物組合物在制備治療膀胱癌的藥物中用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/7048GK103536626SQ201310520295
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月28日
【發(fā)明者】代宏, 黃嘯, 王春梅, 鄭曦, 楊忠新, 潘君, 李風(fēng), 賈尚瓊, 劉銀 申請(qǐng)人:代宏, 黃嘯