含抗寄生蟲藥物長(zhǎng)效注射劑的制備技術(shù)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應(yīng)用于獸用油質(zhì)注射劑的制備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油或與乙基纖維素或與硬脂酸鋁組合，用于制備含抗寄生蟲藥物的長(zhǎng)效注射劑，分散介質(zhì)為十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該制劑緩釋效果好、性狀穩(wěn)定、組織相容性好、易制備。
【專利說明】含抗寄生蟲藥物長(zhǎng)效注射劑的制備技術(shù)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及將抗寄生蟲藥物與緩釋載體組合，用于制備長(zhǎng)效注射劑。
【背景技術(shù)】 [0002]目前市售的獸用抗寄生蟲注射劑和專利公開的技術(shù)，其劑型有溶液型和混懸型，溶液型制劑多以1，2_丙二醇、甲醛縮甘油、N-甲基-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯、苯甲酸芐酯、油酸乙酯為溶劑，添加的緩釋材料有丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚乙烯吡咯烷酮、氫化蓖麻油(HCO)和乙酰化單甘油酯組合物、乙基纖維素等。混懸型制劑多以植物油或合成的油質(zhì)類溶劑為分散介質(zhì)，應(yīng)用的緩釋材料有聚乳酸、明膠、HC0、硬脂酸鋁、乙基纖維素等，緩釋材料可與藥物組合成載藥微粒，以載藥微粒形式存在于制劑中。含抗寄生蟲藥物的獸用長(zhǎng)效注射劑依據(jù)載體不同緩釋效果差異很大，藥效維持時(shí)間從18天到120天不等。
[0003]專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內(nèi)后在注射部位較快完成膠凝過程的關(guān)鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水性溶劑的釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質(zhì)類物質(zhì)，適宜的加入量為1-10%。
[0004]專利CN101677952B公開了一種改進(jìn)的原位膠凝制劑，其特點(diǎn)是SAIB與PLGA組合應(yīng)用，制劑中SAIB適宜含量為45-85%，PLGA含量為15-45%，改進(jìn)的制劑同樣選擇能與水混溶或互溶的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優(yōu)選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0005]目前市售產(chǎn)品和專利公開的獸用油質(zhì)注射劑，多數(shù)是以植物油為介質(zhì)制備的溶液型制劑或混懸型制劑。研究顯示，在油性介質(zhì)中加入合適的緩釋材料對(duì)傳統(tǒng)的油懸劑或溶液型油質(zhì)注射劑進(jìn)行改進(jìn)，是開發(fā)經(jīng)濟(jì)高效獸用長(zhǎng)效注射劑的可行途徑。
[0006]本發(fā)明所述的制劑不同于傳統(tǒng)的油質(zhì)注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑，也不同于已公開的含抗寄生蟲藥物的注射劑。本發(fā)明是在疏水性介質(zhì)(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入SAIB和HCO或加入SAIB與硬脂酸鋁，制備含抗寄生蟲藥物的油質(zhì)注射劑。實(shí)驗(yàn)表明，在含抗寄生蟲藥物或含抗菌藥物或含非留體抗炎藥物的油質(zhì)注射劑中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強(qiáng)，SAIB的加入，還提高了分散介質(zhì)的相對(duì)密度，有效地改善了混懸劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩(wěn)定。以疏水性溶媒為介質(zhì)，將SAIB應(yīng)用于油質(zhì)注射劑的制備，實(shí)際是一種改進(jìn)的油質(zhì)注射劑。SAIB與HCO或與硬脂酸鋁通過形成膠束來增加制劑的粘性和疏水性并包裹藥物；HC0的加入，減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，HCO和SAIB組合使用更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴(kuò)展速率，這些都是本制劑緩釋作用優(yōu)于傳統(tǒng)油質(zhì)注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質(zhì)注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個(gè)較寬的溫度范圍內(nèi)保持流動(dòng)性和低粘度以便于注射。這些都是本發(fā)明的特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供一種含抗寄生蟲藥物長(zhǎng)效注射劑的制備方法，為油質(zhì)長(zhǎng)效注射劑的開發(fā)提供新途徑。
[0008]本發(fā)明制劑組成和制備方法如下:
[0009]制劑組成:每100ml注射劑中含抗寄生蟲藥物2_20g、HC00.1-1g或乙基纖維素
0.5-2g或硬脂酸鋁5-15g、SAIB7-30g、抗氧劑0.02-0.2g，油性介質(zhì)加至100ml。
[0010]所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物。
[0011]所述的抗寄生蟲藥物包括:阿維菌素abamectin、阿維菌素B2、伊維菌素ivermectin、艾普瑞菌素 eprinomectin、道拉菌素 doramectin、莫西菌素 moxidectin、氧阿苯噠唑或其鹽酸鹽、奧芬噠唑或其鹽酸鹽、氯氰碘柳胺或其鈉鹽。
[0012]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物
[0013]所述的每100ml注射劑中還可加入0.2-0.8g司盤-80。
[0014]制備方法:
[0015]將HCO、SAIB與油性介質(zhì)混合，攪拌并加熱，制備含HCO和SAIB的油膠；將活性成份與大約一半量的油膠混合，過膠體磨或砂磨機(jī)研磨，加入剩余油膠和其它成份，過高剪切均質(zhì)機(jī)，制得本制劑?；?qū)⒂仓徜X與部分油性介質(zhì)混合，加熱制備油膠；將SAIB與剩余油性介質(zhì)混合，制備含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與含SAIB的溶液混合，過膠體磨或砂磨機(jī)，研磨至粒徑小于30微米，加入剩余成份，過高剪切均質(zhì)機(jī)，制得本制劑。或?qū)CO與部分油性介質(zhì)混合，加熱制備油膠；將SAIB與剩余油性介質(zhì)混合，制備含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與含SAIB的溶液混合，過膠體磨或砂磨機(jī)，研磨至粒徑小于30微米,加入剩余成份，過高剪切均質(zhì)機(jī)，制得本制劑。
[0016]本發(fā)明特點(diǎn)歸納如下:
[0017](I)本發(fā)明將緩釋材料SAIB與HCO或/和乙基纖維素或與硬脂酸鋁組合，制備油質(zhì)注射劑。
[0018](2)藥劑在注射部位形成疏水性較強(qiáng)的團(tuán)塊，藥物需突破疏水性團(tuán)塊才能擴(kuò)展到體液和組織中。臨床實(shí)驗(yàn)顯示，應(yīng)用本技術(shù)制備的含伊維菌素制劑用于防治豬、牛、羊體內(nèi)線蟲病和外寄生蟲病，一次用藥最長(zhǎng)藥效維持時(shí)間可達(dá)126天。本制劑更適于經(jīng)皮下給藥，事實(shí)上肌注通常對(duì)于食用型動(dòng)物是不適合的，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因?yàn)橐话阕⑸湮稽c(diǎn)藥物殘留相對(duì)較多。
[0019](3)本制劑組織相容性好。使用長(zhǎng)效制劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續(xù)性釋放藥物以達(dá)到預(yù)期的緩釋作用。用本發(fā)明所述的緩釋介質(zhì)可制備出高濃度制劑，制劑中活性成份含量可高達(dá)25%，這樣在給以足夠的有效劑量時(shí)，不需注射過多的體積，就是說應(yīng)用本制劑注射較小體積，就可達(dá)到較多的給藥劑量。從而可減輕制劑對(duì)注射部位的刺激，降低給藥時(shí)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，并便于使用。其二是本制劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對(duì)注射部位的組織刺激小、損傷小，不同于已報(bào)道的原位膠凝制劑中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油懸劑中通常采用的植物油，以油酸乙酯或IPM為介質(zhì)替代植物油，可以克服植物油由于品種不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。實(shí)驗(yàn)表明，綿羊經(jīng)皮下注射或肌注本制劑，注射部位未發(fā)生不可逆的組織損傷。
[0020](4)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時(shí)添加適量的HCO或乙基纖維素制備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時(shí)制劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB制備原位膠凝制劑，SAIB的用量要達(dá)到40%或更多，制劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產(chǎn)SAIB價(jià)格較貴(醫(yī)用級(jí)在400-500元/kg)，制劑中SAIB用量多，無疑會(huì)增加制備成本，從而提高使用成本，不利于在獸醫(yī)領(lǐng)域推廣應(yīng)用。
[0021](4)制劑穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制劑懸浮性好，懸浮率大于60%，重分散性好，制劑中活性組分降解率小于初始量的5%。
【具體實(shí)施方式】
[0022]實(shí)施例1、制備10%伊維菌素注射劑
[0023]制劑組成:每100ml注射劑中含伊維菌素10g、SAIB20g、HC00.3g、BHA0.01g、ΒΗΤ0.01g, IPM加至終體積。
[0024]制備方法:(1)將HCO加入到IPM中，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含HCO的油膠；
(2)將SAIB溶解于油膠中，制備含SAIB的油膠溶液；(3)將伊維菌素與約一半量的HCO和SAIB的膠體溶液混合，過砂磨機(jī)研磨至粒徑小于30 μ m,然后與剩余的溶液混合，加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下均質(zhì)化，制得粒徑小于30 μ m的注射劑。
[0025]實(shí)施例2、制備20%阿維菌素注射劑
[0026]制劑組成:每100ml注射劑中含阿維菌素20g、SAIBlOg, HC00.15g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸芐酯30ml，油酸乙酯加至終體積。
[0027]制備方法:(I)將HC0、SAIB與苯甲酸芐酯混合，加熱(80_90°C )溶解，制備含HCO和SAIB膠狀液體；(2)將阿維菌素與膠狀液體混合，過膠體磨研磨，然后加入抗氧劑和油酸乙酯，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得本注射劑。本劑實(shí)
際是一種溶懸劑。
[0028]實(shí)施例3、制備15%艾普瑞菌素注射劑
[0029]制劑組成:每100ml注射劑中含艾普瑞菌素15g、SAIB15g、HC00.lg、乙基纖維素
0.5g、BHA0.01g、ΒΗΤ0.01g、苯甲酸芐酯35ml，油酸乙酯加至終體積。
[0030]制備方法:(I)將HCO和乙基纖維素加入到苯甲酸芐酯中，攪拌并加熱(80-90°C )，制備含HCO的油膠；(2)將SAIB溶解于油酸乙酯中，制備SATB/油酸乙酯溶液；(3)將艾普瑞菌素與油膠混合，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，加入SAIB/油酸乙酯溶液和抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)繼續(xù)剪切分散，制得粒徑小于20 μ m的溶懸劑。
[0031]實(shí)施例4、制備5%道拉菌素注射劑
[0032]制劑組成: 每100ml注射劑中含道拉菌素5g、SAIB30g、HCO0.lg、司盤-800.5g、BHA0.01g、ΒΗΤ0.02g,油酸乙酯加至終體積。
[0033]制備方法:(1)將HC0、SAIB、司盤-80與油酸乙酯混合，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含HCO、SAIB、司盤-80的膠狀液體；(2)將道拉菌素與約一半量的膠狀液體混合，過膠體磨研磨，然后加入抗氧劑和剩余膠狀液體，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得本制劑。
[0034]實(shí)施例5、制備3.5%伊維菌素注射劑
[0035]制劑組成:每100ml注射劑中含伊維菌素3.5g、SAIBlOg, HC00.lg、乙基纖維素0.5g、BHA0.01g、BHT0.02g, IPM 加至終體積。
[0036]制備方法:⑴將HCO微粉加入到部分IPM中，攪拌并加熱(80_90°C )，制備HCO膠體溶液；⑵將SAIB和乙基纖維素溶解剩余IPM中，制得含SAIB和乙基纖維素的溶液；
(3)將伊維菌素與膠體溶液混合，過膠體磨研磨，然后加入抗氧劑和含SAIB的溶液，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21OOOrpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得本制劑。
[0037]實(shí)施例6、制備7.5%伊維菌素注射劑
[0038]制劑組成:每100ml注射劑中含伊維菌素7.5g、SAIB15g、乙基纖維素2g、BHA0.01g、BHT0.02g, IPM 加至終體積。
[0039]制備方法:(I)將SAIB和 乙基纖維素與IPM混合，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含SAIB和乙基纖維素的膠狀溶液；(2)將伊維菌素與膠狀溶液混合，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后,加入抗氧劑,用高剪切均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步均質(zhì)化,制得本制劑。
[0040]實(shí)施例7、制備7.5%伊維菌素注射劑
[0041]制劑組成:每100ml注射劑中含伊維菌素7.5g、SAIB15g、HC00.3g、BHA0.01g、BHT0.02g, IPM加至終體積。
[0042]制備方法:⑴將SAIB和HCO與IPM混合，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含SAIB和HCO的膠狀溶液；(2)將伊維菌素與膠狀溶液混合，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步均質(zhì)化，制得本制劑。
[0043]實(shí)施例8、制備10%氧阿苯噠唑注射劑
[0044]制劑組成:每100ml注射劑中含氧阿苯噠唑10g、SAIB15g、硬脂酸鋁0.75g、BHA0.01g、BHT0.01g, IPM 加至終體積。
[0045]制備方法:(I)將硬脂酸鋁加入到IPM中，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于油膠中，制備含SAIB的膠體溶液；(3)將氧阿苯噠唑與約一半量的膠體溶液混合，過砂磨機(jī)研磨至粒徑小于10 μ m,然后與剩余的溶液混合，加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于10 μ m的注射劑。
[0046]實(shí)施例9、制備10%鹽酸奧芬噠唑注射劑
[0047]制劑組成:每100ml注射劑中含鹽酸奧芬噠唑10g、SAIB15g、HC00.3g、BHA0.01g、BHT0.01g, IPM加至終體積。
[0048]制備方法:(1)將HCO加入到IPM中，攪拌并加熱(80_90°C )，制備含HCO的油膠；
(2)將SAIB溶解于油膠中，制備含SAIB的油膠溶液；(3)將鹽酸奧芬噠唑與約一半量的HCO和SAIB的膠體溶液混合，過砂磨機(jī)研磨至粒徑小于10 μ m，然后與剩余的溶液混合，加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于10 μ m的
注射劑。
[0049]實(shí)施例10、制備10%氧阿苯噠唑注射劑[0050]制劑組成:每100ml注射劑中含氧阿苯噠唑10g、SAIB15g、硬脂酸鋁0.7g、BHA0.01g、BHT0.01g, IPM 加至終體積。
[0051]制備方法:(I)將硬脂酸鋁加入到IPM中，攪拌并加熱(90_100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于油膠中，制備含SAIB的油膠溶液；(3)將氧阿苯噠唑與約一半量的油膠溶液混合，過砂磨機(jī)研磨至粒徑小于10 μ m,然后與剩余的溶液混合，加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于10 μ m的注射劑。
[0052]實(shí)施例11、制備5%伊維菌素注射劑
[0053]制劑組成:每100ml注射劑中含伊維菌素5g、SAIB15g、硬脂酸鋁0.85g,BHA0.01g、BHT0.02g, IPM加至終體積。
[0054]制備方法:(I)將硬脂酸鋁與一半量IPM混合，攪拌并加熱(80_100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB與剩余IPM混合，制備SAIB/IPM溶液；將伊維菌素與油膠混合，過砂磨機(jī)，之后用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下均質(zhì)化，加入剩余成份，用高剪切均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步均質(zhì)化，制得粒徑小于30微米的注射劑。
[0055]實(shí)施例12、制備5%伊維菌素注射劑
[0056]制劑組成:每100ml注射劑中含伊維菌素5g、SAIB150g、乙基纖維素RT501.2g、硬脂酸鋁 0.8g、BHA0.01g、BHT0.02g, IPM 加至終體積。
[0057]制備方法:(1)將乙基纖維素與一半量IPM和少量乙醇混合，攪拌并加熱(80-100°C )，待乙基纖維素溶解后，減壓除乙醇，制得含乙基纖維素的膠體溶液；(2)將硬脂酸鋁和SAIB與剩余IPM混合，制備硬脂酸鋁和SAIB/IPM膠體溶液；將伊維菌素與含乙基纖維素的膠體溶液混合，過砂磨機(jī)后加入剩余成份，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下均質(zhì)化，制得本制劑。
[0058]實(shí)施例13、制備5%伊維菌素注射劑
[0059]制劑組成:每100ml注射劑中含伊維菌素5g、SAIB15g、HC00.8g、BHA0.01g、BHT0.02g, IPM加至終體積。
[0060]制備方法:⑴將HCO與一半量IPM混合，攪拌并加熱(80-90°C )，制備含HCO的油膠；(2)將SAIB與剩余IPM混合，制備SAIB/IPM溶液；將伊維菌素與油膠混合，用砂磨機(jī)研磨至粒徑小于30微米,加入剩余成份,用高剪切均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步均質(zhì)化,制得本制劑。
[0061]實(shí)施例14、血藥濃度測(cè)定
[0062]對(duì)比制劑組成:每100ml含伊維菌素5g、BHA0.01g.BHT0.01g.PG0.005g，十四烷酸
異丙酯加至終體積。
[0063]試驗(yàn)方法:選體重35_45kg的健康綿羊20頭，分四組，每組5頭，分別皮下注射實(shí)施例11制劑、實(shí)施例12制劑、實(shí)施例13制劑和對(duì)比制劑，給藥劑量為1.5mg/kg b.w.，按時(shí)采血，血樣經(jīng)分離、萃取、濃縮、衍生化后，采用高壓液相色譜法(C18柱，熒光檢測(cè)儀)，測(cè)定血漿中的伊維菌素濃度(ng/ml)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表:
【權(quán)利要求】
1.一種含抗寄生蟲藥物的注射劑，其特征在于每升注射劑包括以下重量的各組分: 抗寄生蟲藥物20-200g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-300g 氫化蓖麻油1-1Og或硬脂酸招5-15g 抗氧劑0.2-2g 油性介質(zhì)加至I升； 所述的油性介質(zhì)為十四烷酸異丙酯或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物； 所述的抗寄生蟲藥物為:阿維菌素abamectin、阿維菌素B2、伊維菌素ivermectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、氧阿苯咕唑、鹽酸氧阿苯噠唑鹽、奧芬噠唑、鹽酸奧芬達(dá)唑、氯氰碘柳胺或氯氰碘柳胺鈉； 所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
2.按權(quán)利要求1所述的注 射劑，其特征在于每升注射劑中還可加入3-30g乙基纖維素。
【文檔編號(hào)】A61K9/10GK103550149SQ201310521708
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】王玉萬, 戴曉曦, 潘貞德, 游錫火, 潘保良, 徐飛, 任雅楠, 翁志飛, 沈力 申請(qǐng)人:游錫火