頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
【專利摘要】本發(fā)明頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化制備和用途，其特征是，公開本發(fā)明的頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥的各組份原料摩爾數(shù)比；其特征是，本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的大工業(yè)化制備方法；其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑。
【專利說明】頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途
[0001] 本申請為享受國內(nèi)優(yōu)先權(quán)申請。在先申請國為中國，在先申請的專利申請?zhí)枮?201010240184. 0,申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴霧干燥-分子分散 包衣一水化制粒一冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》；本申請又為分案申請，在先申請國為中 國，在先申請的專利申請?zhí)枮?01110212139. 9,申請日為2011年07月28日，名稱為《前列 地爾等脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途》，該專利享受國內(nèi)優(yōu)先權(quán)的在先申 請的專利申請?zhí)枮?01010240184. 0,申請日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾一噴 霧干燥_分子分散包衣一水化制粒一冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》，2013年07月12日， 發(fā)文序號為2013070900958420的《第一次審查意見通知書》中，審查員提出分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是 用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè) 備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。

【背景技術(shù)】
[0003]我國制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或 超過國際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國際先進(jìn)水平20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑， 而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有：
[0004] 1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng) 一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。
[0005]2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有：高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有 機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法 粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控且粒徑分布不集中， 有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問題；
[0006]3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100%，各批次波動、變 化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；
[0007]4、生產(chǎn)過程折騰多，耗能費(fèi)時，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑 質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；
[0008]5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質(zhì)體藥物缺乏高 度無菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾 乎失去藥用價值；
[0009] 6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；
[0010] 7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新 藥證書及生產(chǎn)批文，注冊難度很大，時間很長；
[0011] 8、脫離中國實(shí)情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時間，耗資 2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)。可見，在國家進(jìn)行醫(yī)療改 革及國家基本藥物制度時期，從已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第 四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資 回收時間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是：用溶解超濾-噴霧干 燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn) 脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分 子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方 法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。
[0013] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下：
[0015] Ute料葯 0.05-(L20 2、 磷胞原料 0.50-4.00 3、 抗氧劍 0.01-0.06 4、 《H_i分子塞稀釋劃 1.00-6.00 5、 脂薦#載葯體分散劃及賦形劃 2. 00^8. 00 6、 表_1||性劃 0, 01^0.05
[0016] 7、 乙醇 彡75%濃度（體積比，乙醇：水彡75%?千燥時揮發(fā)至盡）適& 8、 注射用磷酸鹽緩沖液 0. 01 - 0. 05\1濃度pH值5. 0-8. 0 (f:燥時揮發(fā)至盡） 適M 9、 注射)丨j水 （干燥時揮發(fā)帑盡） 夂注射丨丨j磷酸鹽等體積
[0017] 所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對應(yīng)口服或注射 劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選：前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比1 :30 的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 :1的組合物，或是氟康唑，或是伏立 康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1 :1的組合物，或是紫杉醇 與前列地爾摩爾數(shù)333 :1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元， 或是丹參酮II A，或是前列腺素A1，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐 他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依 托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 :1組合物，或是川芎嗪磷 酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊。
[0018] 所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與 多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1一5 :0. 5的組合物。
[0019] 所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。
[0020] 所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，或稱磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，又是抗氧劑，是 二巰丙醇。
[0021] 所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。
[0022] 所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。
[0023] 脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級的國家標(biāo) 準(zhǔn)。既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開發(fā)。
[0024] 本發(fā)明還提供所述脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法：
[0025] 1、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的 重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25 °C時，用截留分 子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液； 再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% - 8%的分析純氫 氧化鈉溶液調(diào)PH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、 高價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值 為5. 0-8. 0。若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超 濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 y m孔徑以下膜濾過，除去原 料藥溶液中菌、不溶性粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶 液中。若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理。
[0026]2、將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度1〇〇級壓縮空氣（由壓縮機(jī)來，室溫）混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°C-190°C 100級潔凈空氣（由引風(fēng)機(jī)引來，高溫）氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。
[0027] 3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重 在I. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑膜濾過，除 去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。
[0028] 4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及 沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底部改為引入 無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C-65°C溫度下，對 第2步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之一體積的） 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣?合，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm - 450mm物料(木糖醇）流的最密集處，在沸騰物料 粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔 固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第 一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、 無0. 001 y m以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20 分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次 兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替 包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇的組 合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1. 〇%，殘留的二巰 丙醇< 0. 2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇在B溶液中對A溶液的干燥 顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥。
[0029] 5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充 氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C ;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn) /分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐 中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60±5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下 保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C;再在100轉(zhuǎn)/分 鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0。
[0030] 6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合拢?. 15iim膜濾過 第5步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%。真空壓塞，乳蓋，檢 驗(yàn)合格后進(jìn)庫。制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑。此凍干針劑還可配成無菌噴霧 劑。
[0031] 7、在100級無菌級別下，將第6步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆 粒洗到10%的按第1步操作滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原 料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中 總磷脂含量在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速 度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00 轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干 機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%。二巰丙醇?xì)埩袅繛?小于0. 2%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80 -100 目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
[0032] 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒?注射劑無菌要求進(jìn)行。
[0033] 本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物，無菌凍干針劑在使用時，當(dāng)西林瓶內(nèi)用輸液水化溶解時，磷 脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒 徑50nm - 150nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成 150-1000nm粒徑粒子。包封率都在100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時內(nèi)泄漏率5% 以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室 及多室混合脂質(zhì)體藥物，提高藥物的治療指數(shù)。
[0034] 本發(fā)明的優(yōu)勢有：
[0035] 1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化 生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。
[0036] 2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘 的脂質(zhì)體藥物從實(shí)驗(yàn)室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制 備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法，在廉 價設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，極大地節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。
[0037] 3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來創(chuàng)新技術(shù)突破：以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原 貝1J，對發(fā)明藥品從選料開始、到制備過程、到使用最終脂質(zhì)體藥物分散到輸液中全程對藥品 的無菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是 高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開發(fā)上市風(fēng)險小。
[0038] 4、本發(fā)明中的藥品核心技術(shù)有：磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn) 有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑木糖醇 的藥物，磷脂對藥物的包封率大大地大于對木糖醇的包封率，包封率達(dá)100% ;同時磷脂原 料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞 噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對脂質(zhì)體雙分子層起"封堵"，加固作用， 這因?yàn)橹|(zhì)體表面活性劑是鈉鹽，當(dāng)溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其 鈉鹽變成不溶于水的酸分子，而進(jìn)入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起"封堵"、加固脂質(zhì)體 粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加 強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時， 使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分散代替高壓撞擊破碎、超聲波波碎磷脂膜粒子，比高壓撞 擊破碎的磷脂原料粒子小千萬倍，在包衣時木糖醇取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與 木糖醇分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇也和 甘露醇樣具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時不被小冰渣破壞的保護(hù)作用，但甘露醇在靜 脈滴注時對血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時抗氧化作用，保護(hù)谷胱甘肽、磷脂、原料藥 不被氧化，使谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材 料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂這飽和磷脂和多烯磷脂酰膽堿組合物制成脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄 漏率低，磷脂對人體無抗原及對肝臟無損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均 勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。
[0039] 5、由于上述作用本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率 < 5%、腐敗率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%，消除了脂質(zhì)體藥物冰箱儲運(yùn)、含量及包封率 遞降、泄漏率遞升，有效期短于原料藥的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的 四代制劑。
[0040] 6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷 脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬倍；在包 衣-干燥時溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無數(shù)微小孔層，這比冷凍干燥法形成網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)比表面積要大得多，因?yàn)閮龈蛇^程中固體中水分子升華揮發(fā)路程比包衣層路程長 千萬倍，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)溶解凝結(jié)；又由于磷脂膜層和木糖醇層是磷脂膜分散劑層，在水化時迅 速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢，比現(xiàn)有技術(shù)形成的脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地 形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。
[0041] 7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)， 對病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料 藥用量僅是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒 有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達(dá)100%，并有"封堵"加固脂質(zhì)體作用 的表面活性劑，所以泄漏率為零。
[0042] 8、本發(fā)明組合藥物的磷脂膜分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又是與表面活性劑 共同控制前脂質(zhì)體水化時脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表 面張力作用所致。木糖醇可對糖尿病、肝病患者供給能量，是理想的磷脂膜分散劑及賦型 劑。
[0043] 9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時揮 發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時磷脂膜中磷脂是以分子 態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，其中的 二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時保護(hù)磷脂及藥物。
[0044] 10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時把磷脂分散到水 中，第二在進(jìn)入PH值4. 0 - 6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結(jié)構(gòu)有機(jī)酸，又進(jìn)入脂質(zhì) 體雙分脂層中，起到脂質(zhì)體"封堵"加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。
[0045] 11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體藥物有效期達(dá)一年，采用四個有效措施：一是加了抗氧劑， 保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜 層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無菌操作，消除細(xì)菌對磷脂的腐敗分解，這是 所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中， 有0. 2%的二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來的金屬離子不會破壞磷脂及脂質(zhì) 體載藥體，在維生素C-谷胱甘肽-二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同 作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質(zhì)體載約體真正過了有 實(shí)際使用價值難關(guān)。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液的作用下，使 脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的重大失誤之處。
[0046] 12、本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物在制備過程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過0.05 孔徑以下的膜濾過(通常注射劑制備都是經(jīng)〇. 22 y m膜濾過)，使不溶解性粒子粒徑降至允 許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至150nm粒子全為脂質(zhì)體粒子?？删_測定脂 質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。

【具體實(shí)施方式】：
[0047] 實(shí)施例1
[0048] 原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下：
[0049]

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑 凍干針劑，或頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑；頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物 納米粒徑凍干針劑和頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑的各組分原料的摩爾 數(shù)的配比如下：
脂質(zhì)體載藥體分散劑，或稱賦形劑 頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑 2. OO - 8. OO 表面活性劑 0. 01- 0. 05 乙醇彡75%濃度，體積比，乙醇：水彡75%，干燥時揮發(fā)至盡適量 注射用磷酸鹽緩沖液 0. 01-0. 05M濃度pH值5. 0-8. 0,干燥時揮發(fā)至盡，適量 注射用水，干燥時揮發(fā)至盡，與注射用磷酸鹽等體積 磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂 酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1一5 :0. 5的組合物； 磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽； 磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，或稱磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙 醇； 脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦形劑，為木糖醇；木糖醇除了上述摩爾數(shù)配比的量，作為 頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑用外，還要按以下規(guī)定增加量作為頭孢匹胺 鈉脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑用：1〇%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖 醇量和磷酸鹽溶液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定，是新增加的、超過上述 配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒徑的脂質(zhì)藥物分散于滅菌、除熱原合格的 10%新制備的木糖醇溶液中，測定脂質(zhì)體藥物分散體藥液中大于150nm的粒徑脂質(zhì)體藥物 總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控 制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml ;詳見制備方法的第（7)步； 表面活性劑是去氫膽酸鈉； 頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法： (1) 將頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑木糖醇配料量，在注射用磷酸鹽 緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶 液溫度為20- 25°C時，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱 原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B 溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5,將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 ii m以下 孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用 8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0 ; (2) 將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備 頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣，由壓縮機(jī)來，室溫，混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn) 入的溫度150°c-190°C 100級潔凈空氣，由引風(fēng)機(jī)引來，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用； (3) 分別加入脂溶性的原料藥頭孢匹胺鈉、磷脂、磷脂分散劑二巰丙醇到乙醇中攪拌溶 解完全，制成比重在I. 〇至1. 2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以 下孔徑膜濾過，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子； (4) 將第（2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸 騰干燥常法操作，先將第（3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部改為引入 無水、無菌、無油、無〇. 001 U m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C-65°C溫度下，對 第（2)步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的三分之一體積的 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮?dú)饣?合，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm - 450mm物料木糖醇流的最密集處，在沸騰物料粒 子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固 體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一 步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無 0. OOliim以上粒徑的粒子的100級純氮?dú)饬髦校瓷鲜霾僮靼?，包衣后，沸騰干燥20分 鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩 種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替 包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物 料中殘留水份彡1. 〇%，殘留的二巰丙醇彡〇. 2% ; (5) 在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮 氣與罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分 鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中； 加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持 60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ;再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪 拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0 ; (6) 在保持藥液溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合拢?. 15iim膜濾過第 (5)步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液；按藥劑學(xué)允許該藥 品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷 凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2%，真空壓塞，乳蓋，檢 驗(yàn)合格后進(jìn)庫；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧 劑； (7) 在100級無菌級別下，將第（6)步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒 洗到按第1步操作、滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中；這新制備定義：1〇%的木糖醇 溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽液量都應(yīng)依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物 量而定，是新增加的、超過配方中的量的10%木糖醇溶液，測定藥液中總磷脂原料的含量， 并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量 在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分 鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn) 速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機(jī)組的冷凍 干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ;二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2% ;得 到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué) 允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。
2. 依權(quán)利要求1所述的頭孢匹胺鈉質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法，其特征是，制造步 驟中：第（1)步是溶解超濾；第（2)步是噴霧干燥；第（3)步部是分子分散和超濾；第（4)步 是分子分散包衣；第（5)步是水化造粒加抗氧劑；第（6)步是冷凍干燥制凍干針劑；第（7) 步是冷凍干燥制口服制劑；總結(jié)為：溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍 干燥的分子分散法的工業(yè)化制備脂質(zhì)體藥物的方法。
3. 依權(quán)利要求1所述的頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量， 制成頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或再按常法配制成噴霧劑。
4. 依權(quán)利要求1所述的頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組 合藥物，是藥劑學(xué)允許的頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物的無菌腸溶口服制劑，或頭孢匹胺鈉 脂質(zhì)體組合藥物無菌栓劑。
5. 依權(quán)利要求1所述的一種頭孢匹胺鈉脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其工業(yè)化制造所 用的設(shè)備是溶解罐-超濾柱_噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-冷凍干燥機(jī)的組合。
【文檔編號】A61K31/546GK104323995SQ201310521849
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2010年7月29日
【發(fā)明者】蔡海德, 王秀麗, 劉會梅, 張連印 申請人:湖南康都制藥有限公司