一種拉格唑拉類(lèi)似物，其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種如式1所示的具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物、其制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明的化合物具有較高的抗腫瘤活性和選擇性，可用于發(fā)展抗腫瘤藥物，且原料廉價(jià)易得，制備方法簡(jiǎn)易，是一種適于發(fā)展成工業(yè)化生產(chǎn)的方法。式1其中R為C1～C8烷基。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種拉格唑拉類(lèi)似物，其制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥生化領(lǐng)域，具體涉及一種拉格唑拉類(lèi)似物，其制備方法及其應(yīng)用。【背景技術(shù)】:
[0002]癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，在很多國(guó)家和地區(qū)，癌癥已經(jīng)超過(guò)心腦血管疾病成為死亡人數(shù)最多的疾病，世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè)，2030年全世界將有2600萬(wàn)癌癥新增病例，因癌癥而死亡的人數(shù)將達(dá)到1700萬(wàn)人。隨著現(xiàn)代有機(jī)分離鑒定和化學(xué)合成技術(shù)的發(fā)展，眾多科研工作者致力于從天然產(chǎn)物中分離提取具有抗腫瘤活性的天然化合物，并試圖通過(guò)有機(jī)合成的手段來(lái)獲取這種天然含量較低的化合物，再以此為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化來(lái)獲取活性更好、選擇性更強(qiáng)、更可能成藥的分子。
[0003]拉格唑拉(Largazole)是從海洋藍(lán)藻Symploca sp.中分離得到的一種十六元環(huán)肽內(nèi)酯，它對(duì)組蛋白去乙?；负湍[瘤細(xì)胞都具有非常好的抑制活性和選擇性，對(duì)正常細(xì)胞的毒性低。Largazole獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和良好的藥理活性引起了科學(xué)家的興趣，目前已有多個(gè)研究組完成了它的全合成，同時(shí)還合成了一系列Largazole的類(lèi)似物，初步闡明了Largazole的構(gòu)效關(guān)系。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明的目的是提供一種具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉(Largazole)類(lèi)似物，進(jìn)一步提高化合物的抗腫 瘤活性及其對(duì)HDACl的選擇性，為最終開(kāi)發(fā)出一類(lèi)全新的抗腫瘤藥物做準(zhǔn)備。
[0005]本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法及其應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的:
[0007]—種具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物，其特征在于，R選自乙基或正丁基、叔丁基、正己基、正辛基。
3.—種權(quán)利要求1所述的具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:(1)、三苯基甲醇和勞森試劑在有機(jī)溶劑中于80°C反應(yīng)40-60min，得到化合物2;其中三苯基甲醇和勞森試劑的摩爾比為1:0.8-1.0 ；(2)、化合物2、丙烯醛和三乙胺在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)2-3h，得到化合物3;其中化合物2、丙烯醛、三乙胺的摩爾比為1:1.4-3:1.4-3 ；(3)、化合物3和(甲酰亞甲基)三苯基正膦在有機(jī)溶劑中回流反應(yīng)14-20h，得到化合物4 ;其中化合物3、(甲酰亞甲基)三苯基正膦的摩爾比為1:1.2-2 ；(4)、化合物4、化合物5、四氯化鈦和二異丙基乙基胺在有機(jī)溶劑中于-78°C反應(yīng)3-5h， 得到化合物6 ;其中化合物4、化合物5、四氯化鈦、二異丙基乙基胺的摩爾比為1:1.5-3:.1.5-3:1.5-3 ;化合物5的結(jié)構(gòu)式為
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、正己烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物的制備方法，其特征在于，所述步驟(9)中化合物11的制備路線包括以下步驟: 1)化合物16和乙酰氯在甲醇中室溫反應(yīng)2-3h，得到化合物17;其中化合物16和乙酰氯的摩爾比為1:1-3; 2)化合物17、特戊醛和三乙胺在有機(jī)溶劑中回流反應(yīng)8-12h，得到化合物18;其中化合物17、特戊醛、三乙胺的摩爾比為1:1-2:1.1-1.5 ； 3)化合物18、甲酸鈉和乙酸酐在甲酸中室溫反應(yīng)4-6h，得到化合物19;其中化合物18、甲酸鈉、乙酸酐的摩爾比為1:1.1-1.5:3-4 ； 4)化合物19、碘甲烷、DMPU和NaHMDS在有機(jī)溶劑中于-78V反應(yīng)15_30min，得到化合物20 ;其中化合物19、碘甲烷、DMPU、NaHMDS的摩爾比為1:2_5:1.2-2:1.2-2 ； 5)化合物20在鹽酸中回流兩到三天，得到化合物21； 6)Boc保護(hù)的甘氨酸、氮甲基嗎啉、氯甲酸叔丁酯和氨水在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)10-15h，得到化合物23 ;其中Boc保護(hù)的甘氨酸、氮甲基嗎啉、氯甲酸叔丁酯、氨水的摩爾比為 1:1-2:1-2:5-8 ； 7)化合物23和勞森試劑在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)5-8h，得到化合物24;其中化合物23和勞森試劑的摩爾比為1:0.6-0.9 ； 8)化合物24、溴代丙酮酸乙酯和碳酸鈣在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)8-12h，得到化合物25；其中化合物24、溴代丙酮酸乙酯、碳酸鈣的摩爾比為1:1.5-3:2-4 ； 9)化合物25、氫氧化鋰在乙醇和水中室溫反應(yīng)3-6h，得到化合物26;其中化合物25、氫氧化鋰的摩爾比為1:1-2 ; 10)化合物26、氮甲基嗎啉、氯甲酸叔丁酯和氨水在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)3-6h，得到化合物27 ;其中化合物26、氮甲基嗎啉、氯甲酸叔丁酯、氨水的摩爾比為1:1-2:1-2:5-8 ； 11)化合物27、三氟醋酸酐和三乙胺在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)4-6h，得到化合物28;其中化合物27、三氟醋酸酐、三乙胺的摩爾比為1:1.1-2:2.2-3 ； 12)化合物28、化合物21和碳酸氫鈉在甲醇和由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉組成的緩沖水溶液中回流反應(yīng)5-8h，得到化合物11 ;其中化合物28、化合物21、碳酸氫鈉的摩爾比為 I: 1.2_2:2_3ο
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟(12)中R-S-S-R的制備路線包括以下步驟:a、化合物29、對(duì)甲苯磺酰氯、三乙胺和4-二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)1-2h， 得到化合物30 ;其中化合物29、對(duì)甲苯磺酰氯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1: 1.5-3:1.5-3:0.1-0.2 ；b、化合物30、三苯基甲硫醇、叔丁醇鉀在有機(jī)溶劑中室溫反應(yīng)3-5h，得到化合物31;其中化合物30、三苯基甲硫醇、叔丁醇鉀的摩爾比為1:1.5-2:2-3 ；C、化合物31和碘 在甲醇中室溫反應(yīng)10-20min，得到化合物32 ;其中化合物31、碘的摩爾比為1:1.2-2。
7.權(quán)利要求1所述的具有烷基二硫醚側(cè)鏈的拉格唑拉類(lèi)似物在制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103601742SQ201310526781
【公開(kāi)日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】蔣晟, 涂正超, 李先林, 姚毅武, 邱亞濤 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院