一種伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法
【專利摘要】一種能夠通過凝聚法制備強(qiáng)疏水性驅(qū)蟲藥物——伊維菌素的緩釋明膠微囊的方法，通過加工使伊維菌素原粉進(jìn)行微粉化處理，使微粉粒徑符合所制備微囊粒徑大小的要求；其次是將伊維菌素乳化于甘油中，羧甲基纖維素鈉溶于明膠溶液中，用甘油和羧甲基纖維素鈉來適度調(diào)節(jié)增強(qiáng)主藥伊維菌素與包囊囊材明膠的親和力及吸附力；再采用硫酸鈉作為凝聚劑使明膠凝結(jié)沉積在囊心微粒周圍使成囊膜并包囊化。
【專利說明】一種伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種驅(qū)蟲藥物伊維菌素的緩釋性明膠微囊的制備方法，屬于獸用藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]伊維菌素(Ivermectin, IVM)是一種安全、高效、廣譜的新型大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲性抗生素，其具有使用劑量低(家畜驅(qū)蟲劑量一般為0.2mg / kg體重)、殺蟲效果強(qiáng)，毒副作用小和殘留低的優(yōu)點(diǎn)。其抗蟲譜廣，迄今發(fā)現(xiàn)有3綱(線蟲綱、昆蟲綱、蜘蛛綱)，12目，73屬的蟲體在發(fā)育階段至少有一期對(duì)其敏感，是目前國內(nèi)外廣泛用于畜禽驅(qū)蟲，效果卓越的生物殺蟲藥物。
[0003]目前，公知的以伊維菌素原藥為主藥的獸用常規(guī)驅(qū)蟲制劑有多種，如:完全澄明的復(fù)合油溶性注射劑、片劑、粉劑、澆潑劑、混懸劑類產(chǎn)品，已在生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用，這些制劑都是在原藥的基礎(chǔ)上通過一定的賦型劑處理而成，不同程度地方便了臨床用藥，但是，均存在每次給藥血藥濃度維持時(shí)間短，需多次給藥才能達(dá)到防止寄生蟲重復(fù)感染和徹底治愈的目的，臨床應(yīng)用需耗費(fèi)大量的人力、物力和財(cái)力。公知的現(xiàn)已有多種方法和材料可制備伊維菌素微球和微囊，由此作為緩釋組分制備伊維菌素長(zhǎng)效制劑，但是，用不同方法和材料制備微囊、微球有較大的工藝性差異，導(dǎo)致產(chǎn)物的粒徑、載藥量、生物相容性及釋藥特性等也存在很大的差異，從而制約制劑的劑型選擇及長(zhǎng)效效應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種能夠通過凝聚法制備強(qiáng)疏水性藥物——伊維菌素的緩釋明膠微囊的方法，以該方法制備的微囊適合于作為伊維菌素長(zhǎng)效制劑的緩釋部分。
[0005]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的方案是:首先通過加工使伊維菌素原粉(肉眼可見的微細(xì)結(jié)晶粉)進(jìn)行微粉化處理，使微粉(囊心)粒徑符合所制備微囊粒徑大小的要求；其次是將伊維菌素乳化于甘油中，羧甲基纖維素鈉溶于明膠溶液中，用甘油和羧甲基纖維素鈉來適度調(diào)節(jié)增強(qiáng)主藥伊維菌素(囊心)與包囊囊材明膠的親和力及吸附力；再采用硫酸鈉作為凝聚劑使明膠凝結(jié)沉積在囊心微粒周圍使成囊膜并包囊化。
[0006]本發(fā)明的有益效果是，通過解決強(qiáng)疏水性藥物伊維菌素作為囊心與親水性囊材明膠的親和力的關(guān)鍵性核心技術(shù)問題，從而提供一種可以采用凝聚法制備伊維菌素緩釋明膠微囊的方法，該方法具有制作工藝和設(shè)備要求簡(jiǎn)單、不使用極性溶劑較為環(huán)保、所用輔料來源廣泛且價(jià)格低廉、制造成本低的許多優(yōu)點(diǎn)。所制備的明膠微囊粒徑控制在3-70um，集中分布在20-50um;藥物包囊其中，能顯著提高藥物的包封率(達(dá)78.8%)和載藥量(率)(達(dá)29.2% )，可有效地延長(zhǎng)藥物的釋放期(在體外釋放介質(zhì)和系統(tǒng)中t1/2比原藥提高6.86倍)，從其粒徑大小、 載藥量和釋藥特性看，該微囊適合于制備多種伊維菌素長(zhǎng)效制劑?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0007]下面結(jié)合附圖和實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，
[0008]圖1a是相差顯微鏡下IVM-GT-MC包囊形態(tài)，其囊心和囊壁結(jié)構(gòu)是分明的；
[0009]圖1b是JD801圖像分析系統(tǒng)下IVM-GT-MC的包囊形態(tài)，呈對(duì)稱的圓球型；
[0010]圖2是按該方法所制備的IVM-GT-MC的粒徑分布
[0011]圖3是IVM-GT-MC和IVM原粉在60%甲醇介質(zhì)中藥物累積釋放曲線
【具體實(shí)施方式】
[0012]下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例:
[0013]實(shí)施例1
[0014]伊維菌素緩釋明膠微囊的具體制備步驟為:
[0015]1、原輔材料準(zhǔn)備:將肉眼可見的微細(xì)伊維菌素原粉結(jié)晶粉進(jìn)行微粉化處理，使粉粒粒徑小于3um制得伊維菌素微粉；取10%B型明膠溶液適量，按V / W200:1的比例加入，充分溶解即得復(fù)合明膠溶液；30%硫酸鈉溶液；15%硫酸鈉溶液；甘油；甲醛溶液；
[0016]2、制備方法:
[0017](I)取伊維菌素(IVM)微粉適量，然后按1: 2(W / V)的比例將其快速充分乳化于甘油中呈均一黃白色膏狀；
[0018](2)按IVM微粉:復(fù)合明膠溶液為1.5:40 (W / V)的比例取與IVM量相對(duì)應(yīng)的復(fù)合明膠溶液適量，然后將乳化好的伊維菌素甘油乳膏完全加入到復(fù)合明膠溶液中，用攪拌器在150r / min的速度下充分混合，加熱到55°C，然后加入30%硫酸鈉溶液適量(用量為復(fù)合明膠溶液的I / 2)，邊攪拌邊取液在顯微鏡下觀察成囊情況，至凝聚囊開始形成后繼續(xù)攪拌20min為止，然后將凝聚囊液冷卻至室溫后，按凝聚囊液體積的2培量加入15%硫酸鈉溶液進(jìn)行稀釋，之后加入適量戊二醛(終濃度為2.5% )攪拌均勻，放置于15°C下24h固化，稀釋液用200目分樣篩分離除去少量團(tuán)聚物，用蒸餾水反復(fù)清洗后，離心或靜置收集沉降囊，直接配制成混懸液或干燥得黃白色微囊粉末。
[0019]所制備的明膠微囊粒徑控制在3-70um，集中分布在20_50um，JD801圖像分析系統(tǒng)下IVM-GT-MC參數(shù)值如下表1所示，藥物包囊其中，能顯著提高藥物的包封率(達(dá)78.8% )和載藥量(率)(達(dá)29.2% )，可有效地延長(zhǎng)藥物的釋放期(在體外釋放介質(zhì)和系統(tǒng)中t1/2比原藥提高6.86倍)，從其粒徑大小、載藥量和釋藥特性看，該微囊適合于制備多種伊維菌素長(zhǎng)效制劑，IVM-GT-MC載藥量及包封率測(cè)定結(jié)果表2所示。
[0020]表1JD801圖像分析系統(tǒng)下IVM-GT-MC參數(shù)值(單位μ m)[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法，其特征是包括以下步驟: 1)伊維菌素微粉制備:將肉眼可見的微細(xì)結(jié)晶伊維菌素原粉先進(jìn)行微粉化處理，使微粉粒徑符合所制各微囊粒徑大小的要求； 2)將伊維菌素按1: 2(W / V)的比例將其快速充分乳化于甘油中呈均一黃白色膏狀； 3)按IVM微粉:復(fù)合明膠溶液為1.5: 40 (W / V)的比例取與IVM量相對(duì)應(yīng)的復(fù)合明膠溶液適量，然后將乳化好的伊維菌素甘油乳膏完全加入到復(fù)合明膠溶液中，用攪拌器在150r / min的速度下充分混合，加熱到55°C，然后加入30%硫酸鈉溶液，用量為復(fù)合明膠溶液的1 / 2，邊攪拌邊取液在顯微鏡下觀察成囊情況，至凝聚囊開始形成后繼續(xù)攪拌20min為止，然后將凝聚囊液冷卻至室溫后，按凝聚囊液體積的2培量加入15%硫酸鈉溶液進(jìn)行稀釋，之后加入適量濃度為2.5%戊二醛攪拌均勻，放置于15°C下24h固化，稀釋液用200目分樣篩分離除去少量團(tuán)聚物，用蒸餾水反復(fù)清洗后，離心或靜置收集沉降囊，直接配制成混懸液或干燥得黃白色微囊粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊維菌素緩釋明膠微囊的制備方法，其特征是:所制備的微囊粒徑控制在3-70umm，集中分布在20_50um ;藥物包囊其中，能顯著提高藥物的包封率達(dá)78.8%和載藥量達(dá)29.2 %，該微囊適合于制備多種伊維菌素長(zhǎng)效制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/7048GK103585131SQ201310536453
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月5日
【發(fā)明者】趙世華, 包鳳英, 詹樹柏, 王鳳武, 陳偉, 李向宇, 烏云塔娜, 耿萬恒 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院