葡萄糖依賴性促胰島素多肽類似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一系列新的葡萄糖依賴性促胰島素多肽化合物的類似物，包含所述化合物的藥物組合物，及所述化合物作為GIP受體激動(dòng)劑或拮抗劑用于治療GIP受體介導(dǎo)的疾病例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中的用途。
【專利說(shuō)明】葡萄糖依賴性促胰島素多肽類似物
[0001]本申請(qǐng)為2009年8月7日提交的、發(fā)明名稱為“葡萄糖依賴性促胰島素多肽類似物”的PCT申請(qǐng)PCT/US2009/004550的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為2011 年 4 月 6 日，申請(qǐng)?zhí)枮?200980139383.8。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及以下領(lǐng)域:葡萄糖依賴性促胰島素多肽化合物的新類似物，包含所述化合物的藥物組合物，及所述化合物作為GIP受體激動(dòng)劑或拮抗劑在治療GIP受體介導(dǎo)的病癥例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中的用途。
技術(shù)背景
[0003]葡萄糖依賴性促胰島素多肽(“GIP”，又稱“抑胃肽”:SEQ ID NO:1)是由小腸的腸內(nèi)分泌K細(xì)胞應(yīng)答口服營(yíng)養(yǎng)攝入分泌的42個(gè)殘基的肽。GIP抑制胃酸的分泌，有研究顯示在口服葡萄糖攝入后，GIP是胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的有效刺激物(“腸降血糖素效應(yīng)”)(Creutzfeldt, W.,等人,1979, Diabetologia, 16:75-85)。
[0004]葡萄糖和其他營(yíng)養(yǎng)物攝入引起的胰島素釋放歸因于激素和神經(jīng)因子二者(Creutzfeldt, W.,等人，1985，Diabetologia, 28:565-573)。已經(jīng)提議了幾種胃腸道調(diào)節(jié)肽作為腸降血糖素，在這些候選肽中，只有GIP和胰高血糖素樣肽I (“GLP-1”)似乎滿足作為餐后胰島素釋放的生理刺激物的要求(Nauck,等人，1989，J.Clin.Endorinol.Metab.，69:654-662)。有研究顯示GIP和GLP-1的組合效應(yīng)足以解釋腸胰島軸的完整腸降血糖素效應(yīng)(Fehmann, H.C.，等人，1989，F(xiàn)EBS Lett.，252:109-112)。
[0005]如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，GIP有多種和大量已知和潛在用途。因此，施用本發(fā)明化合物用于引發(fā)激動(dòng)劑效應(yīng)可具有和GIP自身相同的效應(yīng)和用途。這些GIP的多種用途可總結(jié)如下:治療疾病，所述疾 病選自I型糖尿病、2型糖尿病(Visboll, T.，2004，Dan.Med.Bull.，51:364-70)、胰島素抗性(W02005/082928)、肥胖(Green, B.D.,等人，2004，CurrentPharmaceutical Design, 10:3651-3662)、代謝紊亂(Gault, V.A.,等人，2003，Biochem.Biophys.Res.Commun.，308:207-213)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)變性疾病、充血性心力衰竭、低血糖和期望降低食物攝取和減輕體重的疾病。在胰島中，GIP不僅急性提高胰島素分泌，而且通過(guò)提高胰島素原的轉(zhuǎn)錄和翻譯刺激胰島素的產(chǎn)生(Wang，等人，1996，Mol.Cell.Endocrinol., 116:81-87)并提高胰腺β細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活(Trumper,等人，2003, Diabetes, 52:741-750)。除了作用于胰腺以提高胰島素分泌，GIP還直接作用于胰島素靶組織以降低血漿葡萄糖:提高脂肪(Eckel，等人，1979，Diabetes，28:1141-1142)和肌肉(0’Harte,等人，1998，J.Endocrinol.，156:237-243)中的葡萄糖攝入,并抑制肝葡萄糖產(chǎn)生(Elahi, D.,等人,1986, Can.J.Physiol.Pharmacol., 65: A18)。
[0006]此外，依照本發(fā)明的GIP受體拮抗劑抑制、阻斷或降低動(dòng)物腸內(nèi)的葡萄糖吸收。依照此發(fā)現(xiàn)，包含GIP拮抗劑的治療組合物可用于非胰島素依賴性糖尿病患者以提高哺乳動(dòng)物例如人對(duì)口服葡萄糖的耐受性，并通過(guò)抑制、阻斷或降低哺乳動(dòng)物腸內(nèi)的葡萄糖吸收預(yù)防、抑制或減輕肥胖。
[0007]然而，因?yàn)槲唇?jīng)修飾的GIP在體內(nèi)約2分鐘的短半衰期(Said和Mutt, 197
0,Science, 169:1217-1218)，其在治療中的應(yīng)用是受限的。在血清中，由二肽基肽酶(“DPPIV”)降解兩種腸降血糖素GIP和GLP-1。提高GIP的蛋白質(zhì)水解穩(wěn)定性不僅保留GIP對(duì)其受體的活性，更重要的，還會(huì)避免GIP片段的產(chǎn)生，這些片段中的一部分起GIP受體拮抗劑的作用(Gault,等人，2002，J.Endocrinol.，175:525-533)。已報(bào)導(dǎo)的修飾包括對(duì)GIP N-端的保護(hù)以避免經(jīng)DPPIV的蛋白質(zhì)水解，所述修飾包括N-端酪氨酸的修飾(O，Harte,等人，2002，Diabetologia, 45:1281-1291)、2 位丙氨酸的突變(Hinke,等人,2002，Diabetes, 51:656-661)、3 位谷氨酸的突變(Gault,等人，2003，Biochem.Biophys.Res.Commun., 308:207-213)和 13 位丙氨酸的突變(Gault,等人,2003, CellBiol.1nternational, 27:41-46)。
[0008]下面已提交的 專利申請(qǐng)涉及GIP類似物對(duì)多種靶器官功能的效應(yīng)及它們作為治療劑的潛在用途:
[0009]PCT公開W000/58360公開了刺激胰島素釋放的GIP肽基類似物。特別的，此申請(qǐng)公開了包含GIP (1-42) N-端至少15個(gè)氨基酸殘基的特定肽基類似物，例如恰好包含位于
1、2和3位的I個(gè)氨基酸取代或修飾的GIP類似物，例如[Pro3]GIP(1-42)。
[0010]PCT公開W098/24464公開了基本上包含對(duì)應(yīng)GIP序列7_30位的24個(gè)氨基酸多肽的GIP拮抗劑，治療非胰島素依賴性糖尿病的方法和提高非胰島素依賴性糖尿病患者的葡萄糖耐受性的方法。
[0011]PCT公開W003/082898公開了 GIP的C-端截短片段和N-端修飾的類似物，以及具有減少的肽鍵或在靠近DPPIV特異性切割位點(diǎn)的氨基酸有所改變的多種GIP類似物。此申請(qǐng)還公開了在GIP的潛在受體結(jié)合位點(diǎn)間具有不同接頭(linker)的類似物。(發(fā)明人)聲稱此申請(qǐng)的化合物在治療GIP-受體介導(dǎo)的病癥例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖中有作用。
[0012]目前存在對(duì)改進(jìn)的GIP類似物的需要，所述類似物在制劑中穩(wěn)定，由于降低的蛋白質(zhì)水解敏感性和降低的清除率在體內(nèi)具有長(zhǎng)血漿半衰期，同時(shí)保留和GIP受體的結(jié)合親和力以引發(fā)相應(yīng)的激動(dòng)劑或拮抗劑效應(yīng)。此外，在如此處說(shuō)明的本發(fā)明化合物的其他治療作用中，血漿葡萄糖水平的更嚴(yán)格控制可預(yù)防長(zhǎng)期的糖尿病并發(fā)癥，因此為患者提供了提高的生活質(zhì)量。
[0013]發(fā)明概沭
[0014]一方面，本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的GIP肽變體:
[0015](R2R3) -Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-All-Ai2-Ai3-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-八21 _^22_^23_
[0016](I)
[0017]其中:
[0018]A4 是 Gly, Acc, Aib,或 β -Ala;
[0019]A5 是 Thr, Acc, Aib,或 Ser;
[0020]A6 是 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4，X5, X6, X7, X8) Phe或 Trp;[0021]A7 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val;
[0022]A8 是 Ser, Aib,或 Thr;
[0023]A9 是 Asp, Aib,或 Glu;
[0024]A10 是 Tyr，Acc, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或(X4，X5, X6, X7, X8) Phe;
[0025]A11 是 Ser, Acc, Aib, Nle 或 Thr;
[0026]A12 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val;
[0027]A13 是 Ala, Acc, Aib, β -Ala, D-Ala, Gly,或 Ser;
[0028]A14 是 Met, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val;
[0029]A15 是 Asp, Aib,或 Glu;
[0030]A16 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2) ^CH3)，h`Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) ^CH3)，或 Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C ⑹ _ (CH2) t-CH3);
[0031]A17 是 lie, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, Leu, Nle, Phe, Tie,或 Val;
[0032]A18 是 His, Amp, Arg, 2-Pal, 3-Pal,或 4-Pal, Phe,或 Tyr;
[0033]A19 是 Gin, Aib,或 Asn;
[0034]A2?是 Gin, Aib,或 Asn;
[0035]A21 是 Asp, Aib,或 Glu;
[0036]A22 是 Phe, Acc, Aib, Aic, Cha, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X4，X5, X6, X7, X8)Phe,或 Trp;
[0037]A23 是 Val, Abu, Acc, Aib, Ala, Cha, lie, Leu, Nle,或 Tie;
[0038]A24 是 Asn, Aib,或 Gin;
[0039]A25 是 Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe,或(X4，X5, X6, X7, X8) Phe;
[0040]A26 是 Leu, Acc, Aib, Cha, He, Nle, Phe, (X4，X5, X6, X7, X8)Phe 或 Tie;
[0041]A27 是 Leu, Acc, Aib, Cha, He, Nle, Phe, (X4，X5，X6，X7，X8) Phe 或 Tie;
[0042]A28 是 Ala, Aib,或 Acc;
[0043]A29 是 Gin, Aib, Asn,或缺失；
[0044]A3° 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
[0045]A31 是 Gly, Acc，Aib, β -Ala, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (O)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2)X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，His, Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2),-NH-C(O)-(CH2)t-CH3),或缺失；
[0046]A32 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0), Cys (玻拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
[0047]A33 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Cys, Orn, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (O), Cys (玻拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X-C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
[0048]A34 是 Asn, Aib, Gin, Ser, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (O)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2)X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2),-NH-C(O)-(CH2)t-CH3),或缺失；
[0049]A35 是 Asp, Aib, Glu, HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C (O) ,Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2)X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2),-NH-C(O)-(CH2)t-CH3),或缺失；
[0050]A36 是 Trp, Acc, Aib, INal, 2Nal, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, (X4，X5, X6, X7,X8) Phe, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺 _N_ 烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2)y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2)X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
[0051]A37 是 Lys, Amp, Ape, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)，Cys (琥拍酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失；[0052]A38 是 Hi s, Amp, 2-Pal，3-Pal，4-Pal，Phe, Tyr, HN-CH ( (CH2)n-N (R4R5)) -C (0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)X-C (O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) X_C (O)-NH-(CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) S-NH-C (O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失;
[0053]A39 是 Asn, Aib, Gin, HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(0)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2)X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2),-NH-C(O)-(CH2)t-CH3),或缺失；
[0054]A4。是 Ile, Acc, Aib, Ser, Thr, HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C (O) ,Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
[0055]A41 是 Thr, Aib, Acc, Asn, Gin, HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C (O) ,Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞 胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)x-C(O)-NH-(CH2)y-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)S-NH-C (O) - (CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S-NH-C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失；
[0056]A42 是 Gin, Acc, Aib, Asn, HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (O)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺_N_ (CH2)X-C (O) -NH- (CH2) y-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) x-C(0)-NH-(CH2)y-CH3), Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2),-NH-C(O)-(CH2)t-CH3),或缺失；
[0057]A43 是 Acc, Ado, Aib, Ala, Asn, Asp, Cys, Gin, His, Phe, Thr, Trp, HN-CH ((CH2)n-N (R4R5)) -C (O)，Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，hCys (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Pen (琥珀酰亞胺-N-烷基)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) X_C (O) -NH- (CH2) y_CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N- (CH2)X-C (O)-NH-(CH2)y-CH3), Pen (琥珀酰亞胺-N-(CH2) X_C (O)-NH-(CH2) y_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N-(CH2) S-NH-C (O)-(CH2) t-CH3)，hCys (琥珀酰亞胺-N-(CH2)s-NH-C(O)-(CH2)t-CH3)，Pen (琥珀酰亞胺-N- (CH2) S_NH_C (O) - (CH2) t_CH3)，或缺失;
[0058]R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z0,其中 X2 是(C0-C30)經(jīng)基，Z0 是H, OH, CO2H,或 CONH2;
[0059]R2, R3, R4 和 R5 各獨(dú)立選自 H, (CrC30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C1-C30)酰基，(C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，芳基(C1-C30)?；?，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C30)雜烷基，取代的(C1-C30)?；?，取代的(C2-C30)烯基，取代的(C2-C30)炔基，取代的芳基(C1-C3tl)烷基，和取代的芳基(C1-C3tl)?；患僭O(shè)R2是(C1-C3tl)?；?，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C30)?；蛉〈姆蓟?C1-C30)?；?，則R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C3tl)雜烷基，(C2-C3tl)烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C3tl)雜烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-C3tl)烷基；進(jìn)一步假設(shè)R4是(C1-C3tl)?；蓟?C1-C3tl)?；?，取代的(C1-C3tl)酰基，或取代的芳基(C1-C30)?；瑒tR5是H, (C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C2-C30)烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，取代的(C1-C3tl)烷基，取代的(C1-C3tl)雜烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-C3tl)烷基；
[0060]η 是每次出現(xiàn)獨(dú)立(independently for each occurrence)的 I 至 5 (包括 5)中的整數(shù)；
[0061]S，t, X和y分別是每次出現(xiàn)獨(dú)立的I至30 (包括30)中的整數(shù)；及
[0062]X4, X5, X6, X7和X8分別是每次出現(xiàn)獨(dú)立的H, F，Cl, Br, I, (C1.)烷基，取代的(C1.)烷基，芳基，取代的芳基，0H，NH2, NO2,或CN。
[0063]上面通式(I)包含的化合物的子集(A)如下，其中:
[0064]A4 是 Gly;
[0065]A5 是 Thr;
[0066]A6 是 Phe ;`[0067]A7 是 Ile 或 A6c;
[0068]A8是 Ser;
[0069]A9 是 Asp;
[0070]A10 是 Tyr;
[0071]A11 是 Ser, A5c,或 A6c;
[0072]A12 是 lie;
[0073]A13 是 Ala 或 Aib;
[0074]△14是|/^1:^5。^6。，或肌6;
[0075]A15 是 Asp;
[0076]A16 是 Lys;
[0077]A17 是 lie;
[0078]A18 是 His;
[0079]A19 是 Gln;
[0080]A2?是 Gln;
[0081]A21 是 Asp;
[0082]A22 是 Phe ;
[0083]A23 是 Val;
[0084]A24 是 Asn;
[0085]A25 是 Trp;
[0086]A26 是 Leu;[0087]A27 是 Leu;
[0088]A28 是 Ala;
[0089]A29 是 Gln;
[0090]A30 是 Lys;
[0091]A31 是 Gly, His, Orn (N-C (0)-(CH2)12-CH3),或缺失；
[0092]A32 是 Lys，Cys, Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15_CH3)，Orn (N-C (O) - (CH2) 10-CH3)，Orn (N-C (O) - (CH2) 14_CH3)，或缺失；
[0093]A33 是 Lys, Cys, Cys (琥拍酰亞胺-N- (CH2) n-CH3), Cys (琥拍酰亞胺-N- (CH2) 15-CH3),Orn(N-C(O)-(CH2)10-CH3),或 Orn (N-C (O) - (CH2) 14_CH3)，或缺失；
[0094]A34 是 Asn 或缺失；
[0095]A35 是 Asp, Orn (N-C (O) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；
[0096]A36 是 Trp 或缺失；
[0097]A37 是 Lys 或缺失；
[0098]A38 是 His 或缺失；
[0099]A39 是 Asn 或缺失；
[0100]A40 是 He, A5c, A6c,或缺失;
[0101]A41 是 Thr, A5c, A6c,或缺失；
[0102]A42 是 Gin, Cys (Psu)，或缺失;
[0103]A43 是 Ado, Ala, Asn, Asp, Cys, Cys (琥拍酰亞胺-N- (CH2) n_CH3)，Cys (琥拍酰亞胺 _N- (CH2) 15-CH3)，His, Lys (N-C (O) - (CH2) 10_CH3)，Lys (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2)I4-CH3)，Phe, Thr, Trp,或缺失；并
[0104]假設(shè)A7，A11, A13, A14, A31, A35, A40, A41和A42中至少I個(gè)不是天然GIP相應(yīng)位置的氨基
酸殘基。
[0105]上面子集(A)的化合物的子集如下，其中:
[0106]A7 是 lie;
[0107]A13 是 Ala 或 Aib;
[0108]A14 是 Met, A5c, A6c,或 Nle;
[0109]A31 是 Gly;
[0110]A35 是 Asp;和
[0111]A42 是 Gin.[0112]上面子集(A)的化合物的子集如下，其中:
[0113]A7 是 A6c;
[0114]A11 是 Ser;
[0115]A13 是 Ala;
[0116]A14 是 Met 或 Nle;
[0117]A31 是 Gly 或 Orn (N-C (O) - (CH2) 12_CH3);
[0118]A32 是 Lys;
[0119]A33 是 Lys;
[0120]A35 是 Asp 或 Orn (N-C (O) - (CH2) 12_CH3);[0121]A40 是 lie;
[0122]A41 是 Thr 或 A6c;
[0123]A42 是 Gln 或 Cys (Psu);和
[0124]A43 是缺失。
[0125]通式(I)的優(yōu)選化合物為:
[0126]實(shí)施例1: (A5C11，41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:4);
[0127]實(shí)施例2: (A5cn’4°)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:5);
[0128]實(shí)施例3: (A5C11，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:6);
[0129]實(shí)施例4: (A5C11，Asn43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 7);
[0130]實(shí)施例5: (Aib13，Asp43)hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:8);
[0131]實(shí)施例6: (Aib13, Nle14, A5c40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:9);
[0132]實(shí)施例7: (Aib13，A5c4°)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO: 10);
[0133]實(shí)施例8: (A5C11，Ala43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 11);
[0134]實(shí)施例9: (Aib13, Nle14, Phe43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 12);
[0135]實(shí)施例10: (A5C11，Thr43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 13);
[0136]實(shí)施例11: (A6C11’14’41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 14);
[0137]實(shí)施例12: (Aib13，Trp43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 15);
[0138]實(shí)施例13: (A5C11，Ado43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 16);
[0139]實(shí)施例14: (A6C11’14’40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 17);
[0140]實(shí)施例15: [A6c7，Cys (Psu)42]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO: 18);
[0141]實(shí)施例16: (A6c7，41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 19);
[0142]實(shí)施例17: (A6c7’41，Nle14)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:20);
[0143]實(shí)施例18: [A6c7，Orn35(N-C(0)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH(SEQ ID N0:21);
[0144]實(shí)施例19: [A6c7，Orn31 (N-C(0)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:22);
[0145]實(shí)施例20: (A5C11’14，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:23);
[0146]實(shí)施例21: (A5cn，Nle14，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:24);
[0147]實(shí)施例22: [A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO:25);
[0148]實(shí)施例23: [A5C11，Orn33 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO:26);
[0149]實(shí)施例24: [A5C11，Orn43 (N-C (0)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:27);
[0150]實(shí)施例25: [A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQID NO:28);
[0151]實(shí)施例26: [A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQID NO:29);
[0152]實(shí)施例27: [A5C11, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15_CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ IDNO:30);
[0153]實(shí)施例28: (A5C11)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID N0:31);
[0154]實(shí)施例29: (A5C11，His31) hGIP (1-31)-NH2 (SEQ ID NO:32);[0155]實(shí)施例30: (A5C11，14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO:33);
[0156]實(shí)施例31: (A5C11’41，Cys32) hGIP a-42)-NH2 (SEQ ID NO:34);
[0157]實(shí)施例32: (A5C11’41，Cys33) hGIP a-42)-NH2 (SEQ ID NO:35);
[0158]實(shí)施例33: (A5C11’41，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:36);
[0159]實(shí)施例34: [A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)1。-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO:37);[0160]實(shí)施例35: [A5C11，Orn33 (N-C (0)-(CH2)1。-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO:38);
[0161]實(shí)施例36: [A5C11，Lys43 (N-C (0)-(CH2)ltl-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:39);
[0162]實(shí)施例37: [A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2) n_CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQID NO:40);
[0163]實(shí)施例38: [A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQID N0:41);
[0164]實(shí)施例39: [A5C11, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQ IDNO:42);
[0165]實(shí)施例40: [A5C11，Lys43 (N-C (0)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQID NO:43);
[0166]實(shí)施例41: [A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO:44);和
[0167]實(shí)施例42: [A5C11，Orn33 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ IDNO:45).[0168]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，上面總結(jié)的和在隨附的權(quán)利要求書中要求的根據(jù)本發(fā)明的化合物可另外包含共價(jià)連接的PEG基，其中所述PEG基通過(guò)Cys (馬來(lái)酰亞胺)，hCys (馬來(lái)酰亞胺)，或Pen (馬來(lái)酰亞胺)接頭共價(jià)連接至化合物以形成Cys (琥拍酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)，其中“琥珀酰亞胺-N-PEG”為下面定義的線性或分支的。所述PEG基具有從約2，000至約80，000的平均分子量，優(yōu)選的所述 PEG 基選自 5K PEG, IOK PEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG,和60K PEG以形成Cys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺 _N_5K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-1OK PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-30KPEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺 _N_5K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-1OK PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)。
[0169]PEG化發(fā)生在16，30，和31-43位的任一氨基酸殘基，優(yōu)選的在32，33和43位的任一氨基酸殘基，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于任一所述氨基酸殘基位置。
[0170]此外，上面的通式(I)可擴(kuò)展為在A44-A47位提供PEG化位點(diǎn)。本發(fā)明所述PEG化化合物的C端可進(jìn)行酰胺化，例如，(A5C11’41)hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO: 68),或其可保留為游離酸，例如，(A5C11’41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID N0:4)。
[0171]所述PEG化化合物的優(yōu)選化合物為:
[0172]實(shí)施例43:[八5(311’41，07832(琥珀酰亞胺4-201(PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ IDNO:46);
[0173]實(shí)施例44:[六5。11’41，07833(琥珀酰亞胺4-201(PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ IDNO:47);
[0174]實(shí)施例45:[八5(311’41，07843(琥珀酰亞胺4-201(PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ IDNO:48); [0175]實(shí)施例46:[八5(311’41，07843(琥珀酰亞胺4-301(PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ IDNO:49);
[0176]實(shí)施例47: [A5cn，Nle14，Cys43(琥珀酰亞胺 _N_(CH2)2_C(0)NH-(CH2)3_20K PEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:50);
[0177]實(shí)施例48: [A5cn，Nle14，Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID N0:51);
[0178]實(shí)施例49: [A5cn，Nle14，Cys33(琥珀酰亞胺 _N_(CH2)2_C(0)NH-(CH2)3_20K PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:52);
[0179]實(shí)施例50: [A5cn,Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2) 2_C (O) NH-(CH2) 3_20K_PEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:53);
[0180]實(shí)施例51: [A5cn,Cys32(琥珀酰亞胺-N-(CH2) 2_C (O) NH-(CH2) 3_20K_PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:54);
[0181]實(shí)施例52: [A5cn,Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2) 2_C (O) NH-(CH2) 3_20K_PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:55);
[0182]實(shí)施例53: [A5C11，Nle14，Cys43(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O)NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:56);
[0183]實(shí)施例54: [A5C11，Nle14，Cys32(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O)NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:57);
[0184]實(shí)施例55: [A5C11，Nle14，Cys33(琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C(O)NH- (CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:58);
[0185]實(shí)施例56: [A5C11, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (O) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:59);
[0186]實(shí)施例57: [A5C11, Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (O) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:60);
[0187]實(shí)施例58: [A5C11, Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (O) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID N0:61);
[0188]實(shí)施例59: [A5C11，14，Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K_PEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:62);
[0189]實(shí)施例60: [A5C11，14，Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K_PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:63);
[0190]實(shí)施例61: [A5C11，14，Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K_PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:64);
[0191]實(shí)施例62: [A5C11，14，Cys43 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:65);
[0192]實(shí)施例63: [A5C11，14，Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:66);和
[0193]實(shí)施例64: [A5C11，14，Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (O) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20KPEG)-CH2-20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:67).[0194]根據(jù)通式I更優(yōu)選的化合物為:
[0195]實(shí)施例3: (A5C11，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:6);
[0196]實(shí)施例33: (A5C11’41，Cys43) hGIP α_43)-NH2 (SEQ ID NO:36);
[0197]實(shí)施例46:[八5(311’41，07843(琥珀酰亞胺4-301(PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ IDNO:49);
[0198]實(shí)施例40: [A5C11，Lys43 (N-C (0)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:43);
[0199]實(shí)施例1: (A5C11，41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:4);
[0200]實(shí)施例4: (A5C11，Asn43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 7);
[0201]實(shí)施例6: (Aib13, Nle14, A5c40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:9);
[0202]實(shí)施例29: (A5C11，His31) hGIP (1-31)-NH2 (SEQ ID NO:32);
[0203]實(shí)施例20: (A5C11’14`，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:23);
[0204]實(shí)施例5: (Aib13，Asp43)hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:8);
[0205]實(shí)施例2: (A5cn’4°)hGIP(l-42)-0H(SEQ ID NO:5);
[0206]實(shí)施例43: [A5C11,41, Cys32 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ IDNO:46);
[0207]實(shí)施例45:[八5(311’41，07843(琥珀酰亞胺4-201(PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ IDNO:48);
[0208]實(shí)施例21: (A5cn，Nle14，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:24);
[0209]實(shí)施例44: [A5C11’41，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ IDNO:47);
[0210]實(shí)施例30: (A5C11，14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO:33);
[0211]實(shí)施例28: (A5C11)hGIP(1-30)-NH2(SEQ ID N0:31);
[0212]實(shí)施例36: [A5C11，Lys43 (N-C (0)-(CH2)10-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:39);
[0213]實(shí)施例31: (A5C11’41，Cys32) hGIP a-42)-NH2 (SEQ ID NO:34);
[0214]實(shí)施例32: (A5C11’41，Cys33) hGIP a-42)-NH2 (SEQ ID NO:35);
[0215]實(shí)施例12: (Aib13，Trp43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 15);
[0216]實(shí)施例9: (Aib13, Nle14, Phe43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 12);
[0217]實(shí)施例8: (A5C11，Ala43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 11);和
[0218]實(shí)施例7: (Aib13, A5c40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 10);或其可藥用鹽。
[0219]根據(jù)通式I更優(yōu)選的化合物為:
[0220]實(shí)施例3: (A5C11，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:6);
[0221]實(shí)施例33: (A5C11’41，Cys43) hGIP (1-43) -NH2 (SEQ ID NO:36);[0222]實(shí)施例46:[八5(311’41，07843(琥珀酰亞胺4-301(PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ IDNO:49);和
[0223]實(shí)施例40: [A5C11, Lys43 (N_C (0) - (CH2) 14_CH3) ] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:43);或
其可藥用鹽。
[0224]根據(jù)通式I更優(yōu)選的化合物為:
[0225]實(shí)施例3: (A5C11，His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO:6);或其可藥用鹽。
[0226]附圖簡(jiǎn)沭
[0227]圖1顯示了實(shí)施例1-7的化合物和天然GIP對(duì)Sprague Dawley大鼠胰島素釋放的體內(nèi)作用 。
[0228]發(fā)明詳沭
[0229]本申請(qǐng)使用以下一般理解的縮寫:
[0230]Abu: α-氨基丁酸
[0231]Acc: 1-氛基-1-環(huán)(C3-C9)烷基竣酸
[0232]A3c:1_氨基-1-環(huán)丙烷羧酸
[0233]A4c: 1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸
[0234]A5c:1_氨基-1-環(huán)戊烷羧酸
[0235]A6c: 1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸
[0236]Act:4-氨基-4-羧基四氫吡喃
[0237]Ado:12_氨基十二烷酸
[0238]Aib: α-氨基異丁酸
[0239]Aic: 2-氨基茚-2-羧酸
[0240]Ala或Α:丙氨酸
[0241]β-Ala: β-丙氨酸
[0242]Amp: 4_氨基-苯基丙氨酸
[0243]Apc: 4-氨基-4-羧基哌啶
[0244]Arg或R:精氨酸
[0245]hArg:高精氨酸
[0246]Asn或N:天冬酰胺
[0247]Asp或D:天冬氨酸
[0248]Aun:11-氨基^^一酸
[0249]Ava: 5-氨基戊酸
[0250]Cha: β-丙氨酸環(huán)己酯
[0251]Cys或C:半胱氨酸
[0252]Dhp: 3，4-脫氫脯氨酸
[0253]Dmt:5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸
[0254]Gaba: Y-氨基丁酸
[0255]Gln或Q:谷氨酰胺
[0256]Glu或E:谷氨酸
[0257]Gly或G:甘氨酸[0258]His或H:組氨酸
[0259]4Hppa:3_(4_ 輕苯基)丙酸
[0260]3Hyp:3-羥脯氨酸
[0261]4Hyp:4-羥脯氨酸
[0262]hPro:高脯氨酸
[0263]Ile或1:異亮氨酸
[0264]4Ktp:4_ 酮脯氨酸
[0265]Leu或L:亮氨酸
[0266]Lys或K:賴氨酸
[0267]Met或M:甲硫氨酸
[0268]Nle:正亮氨酸
[0269]Nme-Tyr:N-甲基-酪氨酸
[0270]INal 或 1-Nal: β-(1-萘基)丙氨酸
[0271]2Nal 或 2-Nal: β-(2_ 萘基)丙氨酸
[0272]Nle:正亮`氨酸
[0273]Nva:正纈氨酸
[0274]Orn:鳥氨酸
[0275]2Pal 或 2-Pal: β - (2-吡啶)丙氨酸
[0276]3Pal 或 3-Pal: β - (3-吡啶)丙氨酸
[0277]4Pal 或 4_Pal: β _ (4_ 吡啶)丙氨酸
[0278]Pen:青霉胺
[0279]Phe或F:苯丙氨酸
[0280](3，4，5F) Phe: 3，4，5-三氟苯丙氨酸
[0281](2, 3, 4, 5, 6) Phe: 2, 3, 4, 5, 6~ 五氟苯丙氨酸
[0282]Pro或P:脯氨酸
[0283]Psu: N-丙基琥珀酰亞胺
[0284]Ser或S:絲氨酸
[0285]Taz: β - (4-噻唑基)丙氨酸
[0286]3Th1: β-(3-噻吩基)丙氨酸
[0287]Thr或Τ:蘇氨酸
[0288]Thz:硫代脯氨酸
[0289]Tie:四氫異喹啉-3-羧酸
[0290]Tie:叔亮氨酸
[0291]Trp或W:色氨酸
[0292]Tyr或Y:酪氨酸
[0293]Val或V:纈氨酸
[0294]此處使用的一些其他縮寫定義如下:
[0295]Act:乙腈
[0296]Boc:叔丁氧羥基[0297]BSA:牛血清白蛋白
[0298]DCM: 二氯甲烷
[0299]DIPEA: 二異丙基乙胺
[0300]DMF: 二甲基甲酰胺
[0301]ES1:電噴射離子化
[0302]Fmoc: 9_荷甲氧擬基
[0303]HBTU:苯并三唑-1-四甲基服六氟憐酸酯(2_ (lH-benzotriazole-1-yl)-1, 1,3,3-tetramethyluronium hexafIuorophosphate)
[0304]HOBT: 1-羥基苯并三唑
[0305]HPLC:高效液相色譜
[0306]IBMX:異丁基甲基黃嘌呤
[0307]LC-MS:液相色譜-質(zhì)譜
[0308]Mtt:甲基三苯甲基
[0309]NMPiN-甲基吡咯烷 酮
[0310]5K PEG:聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約5，000的平均總分子量
[0311]IOK PEG:聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約10，000的平均總分子量
[0312]20K PEG:聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約20，000的平均總分子量
[0313]30K PEG:聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約30，000的平均總分子量
[0314]40K PEG:聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約40，000的平均總分子量
[0315]50K PEG:聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約50，000的平均總分子量
[0316]60K PEG:聚乙二醇，其可能包括其他官能團(tuán)或基例如接頭，并且其為如下面定義的線性或分支的，具有約60，000的平均總分子量
[0317]tBu:叔丁基
[0318]TIS:三異丙基硅烷
[0319]Trt:三苯甲基
[0320]TFA:三氟乙酸
[0321]Z:芐氧羰基
[0322]“Cys (琥珀酰亞胺-N-烷基)”的結(jié)構(gòu)為:
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物或其可藥用鹽，
(R2R3) -Tyr-Ala-Glu-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-All-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22_^23__^2?__p?>l__^A.2__j^l
(I) 其中:
A4 是 Gly;
A5 是 Thr;
A6 是 Phe;
A7 是 Ile 或 A6c;
A8 是 Ser;
A9 是 Asp;
A10 是 Tyr;
A11 是 Ser, A5c,或 A6c;
A12 是 lie;
A13 是 Ala 或 Aib; 八14是]^1六5(3^6(3，或肌6;
A15 是 Asp;
A16 是 Lys;
A17 是 lie;
A18 是 His;
A19 是 Gln;
A20 是 Gln;
A21 是 Asp;
A22 是 Phe;
A23 是 Val;
A24 是 Asn;
A25 是 Trp; ^是 Leu;
A27 是 Leu;
A28 是 Ala;
A29 是 Gln;
A30 是 Lys;
A31 是 Gly, His, Orn (N-C (O) - (CH2) 12_CH3)，或缺失; A32 是 Lys，Cys, Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15_CH3)，Orn (N-C (O) - (CH2) 10-CH3)，Orn (N-C (O) - (CH2) 14_CH3)，或缺失； A33 是 Lys，Cys, Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) n_CH3)，Cys (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 15_CH3)，Orη (N-C (O)-(CH2)ltl-CH3),或 Orn (N_C (O) - (CH2) 14_CH3)，或缺失； A34是Asn或缺失；
A35 是 Asp, Orn (N-C (0) - (CH2) 12_CH3)，或缺失；A36是Trp或缺失； A37是Lys或缺失； A38是His或缺失; A39是Asn或缺失；
A4ci 是 Ile，A5c，A6c，或缺失；
A41 是 Thr, A5c, A6c,或缺失;
A42 是 Gin, Cys (Psu)，或缺失;
A43 是 Ado, Ala, Asn, Asp, Cys, Cys (琥拍酰亞胺-N- (CH2) n_CH3)，Cys (琥拍酰亞胺-N- (CH2) 15-CH3)，His, Lys (N-C (O) - (CH2) 10-CH3)，Lys (N-C (O) -(CH2) 14_CH3)，Orn (N-C (0) - (CH2) 14_CH3), Phe, Thr, Trp,或缺失；且
R1 是 OH, NH2, (C1-C30)烷氧基，或 NH-X2-CH2-Z0,其中 X2 是(C0-C30)烴基，Zc^H, OH, CO2H,或 CONH2; R2和R3各獨(dú)立選自H, (C1-C30)烷基，(C1-C30)雜烷基，(C1-C30)?；?C2-C30)烯基，(C2-C30)炔基，芳基(C1-C30)烷基，芳基(C1-C30)?；?，取代的(C1-C30)烷基，取代的(C1-C3tl)雜烷基，取代的(C1-C3tl)酰基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，取代的芳基(C1-C3tl)烷基，和取代的芳基(C1-C3tl)?；患僭O(shè)R2是(C1-C3tl)?；?，芳基(C1-C30)酰基，取代的(C1-C3tl)酰基，或取代的芳基(C1-C3tl)酰基，則R3是H，(C1-C30)烷基，(C1-C3tl)雜烷基，(C2-C3tl)烯基，(C2-C3tl)炔基，芳基(C1-C3tl)烷基，取代的(C1-C3tl)烷基，取代的(C1-C3tl)雜烷基，取代的(C2-C3tl)烯基，取代的(C2-C3tl)炔基，或取代的芳基(C1-C30)烷基；
假設(shè)A7，A11, A13, A14, A31, A33, A35, A40, A41, A42和A43中至少I個(gè)不是天然GIP相應(yīng)位置的氣基酸殘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為:
(A5cn’41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:4);
(A5cn’40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:5);
(A5C11，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:6);
(A5C11，Asn43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 7);
(Aib13，Asp43)hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:8);
(Aib13, Nle14, A5c40)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO:9);
(Aib13, A5c40)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO: 10);
(A5C11，Ala43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 11);
(Aib13, Nle14, Phe43)hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO: 12);
(A5C11，Thr43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 13);
(A6C11’14’41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 14);
(Aib13，Trp43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 15);
(A5C11，Ado43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 16);
(A6cn’14’4°)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 17);
[A6c7，Cys (Psu)42]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO: 18);
(A6c7，41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 19);(A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO:20);[A6c7，Orn35(N-C(0)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH(SEQ ID N0:21);[A6c7，Orn31 (N-C (0)-(CH2)12-CH3)] hGIP (1-42)-OH (SEQ ID NO:22);(A5C11’14，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:23);(A5C11, Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO:24);[A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:25);[A5C11，Orn33 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:26);[A5C11，Orn43 (N-C (0)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:27);[A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:28);[A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:29);[A5C11，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:30);(A5C11，His31) hGIP (1-31)-NH2 (SEQ ID NO:32);(A5C11’14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO:33);(A5C11’41，Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:34);(A5C11’41，Cys33) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:35);(A5C11’41，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:36);[A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)ltl-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:37);[A5C11，Orn33 (N-C (0)-(CH2)ltl-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:38);[A5C11，Lys43 (N-C (0)-(CH2)ltl-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:39);[A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:40);[A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID N0:41);[A5C11，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:42);[A5C11, Lys43 (N-C (0) - (CH2) 14_CH3) ] hGIP (1-43) -OH (SEQIDNO: 43);[A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:44);或[A5C11, Orn33 (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，His43]hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO: 45)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為(A5cll, 41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:4);(A5cll, 40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:5);(A5cll，His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO:6);(A5cll，Asn43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO:7);(Aibl3，Asp43)hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:8);(Aibl3，Nlel4，A5c40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:9);(Aibl3，A5c40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:10);或(A5cll, 14, His43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO:23)?
4.根據(jù)權(quán)利要 求2的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為(A5C11，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:6);(A5C11’41，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:36);或[A5C11，Lys43(N-C(0)-(CH2)14-CH3)]hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO:43)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為(A5C11，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:6) ?
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中:A7 是 lie;A13 是 Ala 或 Aib;A14 是 Met, A5c, A6c,或 Nle;A31是Gly或缺失; A35是Asp或缺失；和A42是Gln或缺失。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為:(A5C11’41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:4);(A5C11’40)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:5);(A5C11，His43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:6);(A5C11，Asn43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 7);(Aib13，Asp43)hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:8);(Aib13, Nle14, A5c40)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO:9);(Aib13, A5c40)hGIP (1-42) -OH(SEQ ID NO: 10);(A5C11，Ala43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 11);(Aib13, Nle14, Phe43)hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO: 12);(A5C11，Thr43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 13);(A6C11’14’41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 14);(Aib13，Trp43)hGIP(1-43)-OH(SEQ ID NO: 15);(A5C11，Ado43)hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO: 16);(A6cn’14’4°)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 17);(A5C11’14，His43) hGIP (1-43)-OH(SEQ ID NO:23);(A5C11, Nle14, His43) hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO:24);[A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:25);[A5C11，Orn33 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:26);[A5C11，Orn43 (N-C (0)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:27);[A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:28);[A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:29);[A5C11，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)15-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:30);(A5C11’14) hGIP (1-30)-NH2 (SEQ ID NO:33);(A5C11’41，Cys32) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:34);(A5C11’41，Cys33) hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:35);(A5C11’41，Cys43) hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:36);[A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)ltl-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:37);[A5C11，Orn33 (N-C (0)-(CH2)ltl-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:38);[A5C11，Lys43 (N-C (0)-(CH2)ltl-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:39);[A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:40);[A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)11-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID N0:41);
[A5C11，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2) n-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:42);
[A5C11，Lys43 (N-C (0)-(CH2)14-CH3)] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:43);
[A5C11，Orn32 (N-C (0)-(CH2)14-CH3) ,His43] hGIP (1-43)-OH (SEQ ID NO:44);或
[A5C11, Orn33 (N-C (0) - (CH2) 14_CH3)，His43]hGIP (1-43) -OH(SEQ ID NO: 45)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中:
A7 是 A6c;
A11 是 Ser;
A13 是 Ala;
A14 是 Met 或 Nle;
A31 是 Gly 或 Orn (N-C (O) - (CH2) 12_CH3); A3ILys; AlLys;
A35 是 Asp 或 Orn (N-C (O) - (CH2) 12_CH3);
A40 是 lie;
A41 是 Thr 或 A6c;
A42 是 Gln 或 Cys (Psu);和 A43是缺失。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為:
[A6c7，Cys (Psu)42]hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO: 18);
(A6c7，41)hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO: 19);
(A6c7’41，Nle14) hGIP (1-42)-OH(SEQ ID NO:20);
[A6c7，Orn35(N-C(0)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH(SEQ ID N0:21);或
[A6c7，Orn31 (N-C(0)-(CH2)12-CH3)]hGIP(1-42)-OH(SEQ ID NO:22)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，還包含共價(jià)連接的PEG基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG基通過(guò)Cys(馬來(lái)酰亞胺)，hCys(馬來(lái)酰亞胺)，或Pen(馬來(lái)酰亞胺)接頭連接至化合物以形成Cys(琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG化發(fā)生在16，30，和31-43位的任一氨基酸殘基位置，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于16，30,和31-43位的任一氨基酸殘基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG化發(fā)生在32，33和43位的任一氨基酸殘基，其中Cys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-PEG)，或Pen (琥珀酰亞胺-N-PEG)位于32，33和43位的任一氨基酸殘基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG基具有從約2，000至約80, 000的平均分子量。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽，其中所述PEG選自5KPEG, IOKPEG, 20K PEG, 30K PEG, 40K PEG, 50K PEG,和 60K PEG 以形成 Cys (琥珀酰亞胺 _N_5KPEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-40K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，Cys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-10K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-30K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-40KPEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-50K PEG)，hCys (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-5K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-1OK PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-20K PEG)，Pen (琥珀酰亞胺-N-30K卩已6)，？611(琥珀酰亞胺4-401( PEG),或Pen(琥珀酰亞胺-N-50K PEG),或Pen (琥珀酰亞胺-N-60K PEG)。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述琥珀酰亞胺-N-PEG為線性的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物或其可藥用鹽，其中所述線性琥珀酰亞胺-N-PEG為琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3_PEG。
18.根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述琥珀酰亞胺-N-PEG為分支的。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中所述分支琥珀酰亞胺-N-PEG為琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2-C (O) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (PEG) -CH2-PEG。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為:
[A5C11’41，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ ID NO:46);
[A5C11’41，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:47);
[A5C11’41，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-20K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:48);
[A5C11’41，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-30K PEG) ] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:49); [A5C11, Nle14, Cys43(琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (O) NH-(CH2) 3_20K PEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO:50); [A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20K PEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID N0:51); [A5C11, Nle14, Cys33(琥珀酰亞胺 _N_ (CH2) 2_C (0) NH-(CH2) 3_20K PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO:52);
[A5C11, Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K_PEG) ] hGIP (1-43) -NH2 (SEQ IDNO:53);
[A5C11, Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ IDNO:54);
[A5C11, Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3_20K_PEG) ] hGIP (1-42) -NH2 (SEQ IDNO:55);
[A5C11, Nle14, Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O)NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:56);
[A5C11, Nle14, Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O)NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG)] hGIP (1-42)-NH2 (SEQ ID NO: 57);
[A5C11, Nle14, Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O)NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:58);
[A5C11，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O) NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:59);
[A5C11，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O) NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:60);
[A5C11，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O) NH-(CH2) 3-0-CH2-CH(20K PEG) -CH2-20KPEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:61);
[A5C11’14，Cys43 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O) NH-(CH2) 3-20K-PEG)]hGIP (1-43)-NH2 (SEQID NO:62);
[A5C11’14，Cys32 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O)NH-(CH2) 3-20K-PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQID NO:63);
[A5C11’14，Cys33 (琥珀酰亞胺-N-(CH2)2-C (O)NH-(CH2) 3-20K-PEG)]hGIP (1-42)-NH2 (SEQID NO:64);
[A5C11，14，Cys43 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG) -CH2_20KPEG)]hGIP(1-43)-NH2(SEQ ID NO:65);
[A5C11，14，Cys32 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG) -CH2_20KPEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:66);或
[A5C11，14，Cys33 (琥珀酰亞胺-N- (CH2) 2_C (0) NH- (CH2) 3-0_CH2-CH (20K PEG) -CH2_20KPEG)]hGIP(1-42)-NH2(SEQ ID NO:67)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物為[A5cn’41，CyS43(琥珀酰亞胺-N-30K PEG)] hGIP (1-43)-NH2 (SEQ ID NO: 49) ?
22.包含有效量的權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，還包含可藥用載體。
24.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物在制備用于在需要的受試者中引發(fā)GIP受體激動(dòng)劑效應(yīng)的藥物中的用途，其中對(duì)所述受試者施用治療有效量的所述化合物。
【文檔編號(hào)】A61K38/22GK103641906SQ201310541056
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月7日
【發(fā)明者】董正新 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司