一種紫杉醇硅質(zhì)體微膠囊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種紫杉醇硅質(zhì)體微膠囊的制備方法。本發(fā)明以碳酸鈣微球?yàn)槟０?，通過(guò)溶膠-凝膠及自組裝的方法將有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)組裝到膠體微球表面，同時(shí)類脂質(zhì)雙分子層可負(fù)載脂溶性抗癌藥物。通過(guò)化學(xué)方法將碳酸鈣模板微球除去得到粒徑均一、可控，性質(zhì)穩(wěn)定且單分散的硅質(zhì)體微膠囊。將該硅質(zhì)體微膠囊與水溶性抗癌藥物共同孵育，從而將水溶性藥物包埋到微膠囊內(nèi)部。制備微膠囊的材料有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)無(wú)毒且具有良好的生物相容性。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單、操作條件溫和、重復(fù)性好，緩釋效果好，可同時(shí)適用于脂溶性抗癌藥物及水溶性抗癌藥物的包埋和可控釋放，具有良好應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】一種紫杉醇硅質(zhì)體微膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種抗癌藥物硅質(zhì)體微膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，化療是目前必不可少的治療方法。但目前的化療藥物以游離方式進(jìn)入人體后不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺滅作用，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也有殺傷作用，從而引起嚴(yán)重的毒副作用。臨床上抗癌藥物的副反應(yīng)主要表現(xiàn)在:抑制骨髓造血功能，血小板及白細(xì)胞減少，胃腸道反應(yīng)等。有些藥物對(duì)心臟、肝臟有明顯的毒性，這些毒性作用增加了患者在化療過(guò)程中的痛苦，很大程度上限制了抗癌藥物在臨床中的應(yīng)用。脂質(zhì)體作為診斷和治療藥物的載體已經(jīng)得到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。尤其是脂質(zhì)體已經(jīng)被用來(lái)包裹各種親水的和疏水的抗癌藥物。但是脂質(zhì)體最大的缺點(diǎn)是化學(xué)和物理的不穩(wěn)定性，脂質(zhì)體囊泡容易破裂，其內(nèi)容物抗癌藥物在到達(dá)腫瘤部位之前過(guò)早地泄漏，達(dá)不到緩釋的效果，嚴(yán)重影響了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用。
[0003]硅質(zhì)體是一種類脂質(zhì)體，是由一個(gè)分子連接兩個(gè)疏水性的碳鏈和一個(gè)親水性的有機(jī)硅烷分子組成的新型脂質(zhì)分子，這種分子在水中通過(guò)溶膠-凝膠和自組裝過(guò)程形成囊泡，囊泡表面覆蓋有納米級(jí)厚度的無(wú)機(jī)硅酸鹽殼層，用穩(wěn)定的S1-C鍵將無(wú)機(jī)層和有機(jī)二分子體連接在一起。
[0004]硅質(zhì)體與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體囊泡相比，是一種非常穩(wěn)定的囊泡結(jié)構(gòu)，是有機(jī)-無(wú)機(jī)的雜化材料。與傳統(tǒng)的常規(guī)脂質(zhì)體相比，硅質(zhì)體表面的硅氧烷網(wǎng)絡(luò)顯著增加了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，對(duì)表面活性劑、酸堿都有很好的穩(wěn)定性。硅質(zhì)體作為藥物載體很好地解決了脂質(zhì)體的種種不足，但同時(shí)存在一個(gè)問(wèn)題，就是硅質(zhì)體粒徑分布范圍較寬，用常規(guī)制備方法無(wú)法使其粒徑均一，這在一定程度上影響了它們未來(lái)的實(shí)際應(yīng)用。如果能精確控制其粒徑范圍，將具有重大意義。·

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種粒徑均一、穩(wěn)定性強(qiáng)、可負(fù)載親水性和疏水性抗癌藥物于一體的娃質(zhì)體微膠囊及其制備方法。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
本發(fā)明針對(duì)目前脂質(zhì)體和硅質(zhì)體存在的一些問(wèn)題，利用模板法制備得到一種新型藥物載體一娃質(zhì)體微膠囊。模板法制備得到的中空微膠囊的尺寸更易控制、也更為均勻。將很好地解決硅質(zhì)體穩(wěn)定性差、粒徑分布不均一、不可控的缺點(diǎn)。硅質(zhì)體微膠囊的外表面是類脂質(zhì)體的雙層膜結(jié)構(gòu)，中間是水相，所以既可以包裹水溶性抗癌藥物又可以包裹脂溶性抗癌藥物。具體如下:
一種抗癌藥物硅質(zhì)體微膠囊的制備方法，包括如下步驟:
(I)將有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)與疏水性藥物共同溶于有機(jī)溶劑中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶齊?，形成一層脂質(zhì)薄膜；所述疏水性抗癌藥物為紫杉醇、多西他賽、喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿或長(zhǎng)春新堿；
(2)將CaCO3模板微球溶液加入到脂質(zhì)薄膜中，孵育；
(3)將步驟(2)得到的混合溶液進(jìn)行水浴超聲；
(4)超聲后得到的溶液室溫靜置，待模板微球表面形成無(wú)機(jī)硅酸鹽殼層；
(5)將表面覆蓋有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)的CaCO3模板微球，用0.02Μ的EDTA溶液或ρΗ=4的乙二酸溶液將CaCO3模板微球除掉，即得到硅質(zhì)體微膠囊；
(6)將硅質(zhì)體微膠囊在與水溶性藥物共同孵育得到包裹親水性藥物的微膠囊；水溶性藥物為鹽酸阿霉素、柔紅霉素、阿糖胞苷、順鉬或5-氟尿嘧啶。
[0007]在上述抗癌藥物硅質(zhì)體微膠囊的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇中任意一種或多種混合。
[0008]在上述抗癌藥物硅質(zhì)體微膠囊的制備方法中，所述的有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)如有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)I或2:
有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)1:
【權(quán)利要求】
1.一種紫杉醇硅質(zhì)體微膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)分別配制0.025M的Na2CO3' Ca(NO3)2溶液各IOOmL Ca(NO3)2溶液中加入400mg聚苯乙烯磺酸鈉，待其完全溶解后，快速加入Na2CO3溶液，600rpm攪拌15s，靜置20min，離心洗滌三次得到碳酸鈣微粒，粒徑為5微米； (2)精密稱取0.1mL脂溶性藥物紫杉醇乙醇溶液(濃度為5mg/mL)和有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)2 —起溶于2mL三氯甲烷中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三氯甲烷，茄形瓶瓶底形成一層透明的脂質(zhì)薄膜；將4mg/mL粒徑均一且?guī)д姷腃aCO3微球的溶液5mL加入到脂質(zhì)薄膜中，45°C水浴孵育30min后水浴超聲5min ;室溫靜置12h后，加入0.2M EDTA溶液反應(yīng)后，離心除上清，以上過(guò)程重復(fù)3-5次，用以徹底除去碳酸鈣，去核后得到粒徑均一的硅質(zhì)體微囊； 有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合脂質(zhì)2:
【文檔編號(hào)】A61K47/24GK103585132SQ201310542881
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月24日
【發(fā)明者】曹眾, 張春陽(yáng), 蔣慶 申請(qǐng)人:中山大學(xué)