一種預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，它由以下重量配比的組分組成：40～120份的三七提取物、60～180份的西洋參提取物、0.2～0.6份的吡啶甲酸鉻和10～70份的苦瓜提取物。本發(fā)明所述的藥物組合物能降血糖、有效抑制蛋白質(zhì)的非酶糖基化反應(yīng)，因此可以有效防治由蛋白質(zhì)的非酶糖基化導(dǎo)致的動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、糖尿病心血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥。本發(fā)明還提供由所述的藥物組合物制備的預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的制劑。
【專利說明】一種預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物及其制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，及由該藥物組合物制備的制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是代謝紊亂造成的全身慢性進行性疾病，屬于中醫(yī)消渴范疇。近年來，隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率呈顯著上升的趨勢，已成為繼惡性腫瘤及心血管疾病之后的第三大疾病，嚴重威脅著人類的健康。糖尿病是以持續(xù)高血糖為基本生化特征的一種復(fù)雜疾病。持續(xù)的高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致體內(nèi)的非酶糖基化反應(yīng)加速，從而造成非酶糖基化終末產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積。非酶糖基化終末產(chǎn)物能改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能、影響脂質(zhì)代謝、修飾核酸及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要因素。蛋白質(zhì)非酶糖基化并不會因為血糖得到控制而停止，這樣最終會造成糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，如動脈粥樣硬化形成、心肺順應(yīng)性減低、晶狀體混濁致白內(nèi)障、腎小球基底膜通透性升高致糖尿病性腎病等。以往人們對糖尿病的治療重點在于血糖的控制，但隨著研究的深入，蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系日益受到人們的重視。體內(nèi)蛋白質(zhì)的非酶糖基化反應(yīng)與很多并發(fā)癥的病理機制有關(guān)，通過阻斷非酶糖基化反應(yīng)從而防治上述疾病的發(fā)生發(fā)展是近年來藥物治療學(xué)領(lǐng)域的新策略。
[0003]國內(nèi)外的研究表明，糖尿病及其并發(fā)癥是可以控制的疾病，選擇最佳的科學(xué)治療方法是防治糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。目前，治療糖尿病在飲食與運動療法的基礎(chǔ)上，西醫(yī)多采用口服降糖藥(磺脲類、雙胍類)或注射胰島素等方法，這雖然可以有效地降低血糖，但大部分降糖西藥仍然停留在治標不治本的階段，而且會導(dǎo)致糖尿病患者產(chǎn)生耐藥性，引起低血糖、合并腎功能降低等多種不同程度的毒副作用，加速了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。
[0004]中醫(yī)藥在治療糖尿病方面有其明顯優(yōu)勢，近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥的降低血糖作用副作用小，具有多效應(yīng)、多位點及多功能等優(yōu)點。近年來，研究人員利用了人參、苦瓜等幾種藥食同源的原料提出一些具有改`善血糖功能的保健食品及藥品，但降血糖效果尚不夠理想，尤其是在預(yù)防和治療并發(fā)癥方面，療效并不顯著。
[0005]本發(fā)明正是基于上述【背景技術(shù)】，提出一種能夠顯著降低血糖并能預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，為糖尿病的防治提供幫助。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于:提供一種預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物。
[0007]本發(fā)明的目的還在于:提供用所述中藥組合物制備的防治糖尿病的制劑。
[0008]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0009]提供一種預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，它由以下重量配比的組分組成:
[0010]40~120份的三七提取物、60~180份的西洋參提取物、0.2~0.6份的吡啶甲酸鉻和10~70份的苦瓜提取物。
[0011]所述中藥組合物，優(yōu)選由以下重量配比的組分組成:40~100份的三七提取物、80~150份的西洋參提取物、0.3~0.6份的吡啶甲酸鉻和25~60份的苦瓜提取物。
[0012]所述中藥組合物，進一步優(yōu)選由以下重量配比的組分組成:60~80份的三七提取物、80~100份的西洋參提取物、0.4~0.5份的吡啶甲酸鉻和25~50份的苦瓜提取物。
[0013]本發(fā)明一種最優(yōu)選的藥物組合物，由以下重量配比的組分組成:60份的三七提取物、80份的西洋參提取物、0.41份的吡啶甲酸鉻和50份的苦瓜提取物。
[0014]本發(fā)明另一種最優(yōu)選的藥物組合物，由以下重量配比的組分組成:75份的三七提取物、80份的西洋參提取物、0.5份的吡啶甲酸鉻和35份的苦瓜提取物。
[0015]本發(fā)明再一種最優(yōu)選的藥物組合物，由以下重量配比的組分組成:70份的三七提取物、95份的西洋參提取物、0.45份的吡啶甲酸鉻和25份的苦瓜提取物。
[0016]所述的中藥組合物中，三七提取物來源于五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的根提取物，為棕黃色粉劑；西洋參提取物來源于五加科植物西洋參Panax quinque folium L.的根提取物，為棕色粉末狀產(chǎn)品；苦瓜提取物來源于葫蘆科植物苦瓜Momordica Charantia L.的果實提取物，為棕色粉末；吡唳甲酸鉻(Chromiumpicolinate)分子式為Cr (C6H4NO2)3，分子量為418.33，本品系紫紅色結(jié)晶性細小粉末。
[0017]所述中藥組合物中的提取物均可市購獲得，所述中藥組合物的制備方法是將所述幾種中藥提取物簡單混合即可。
[0018]本發(fā)明還提供用所述中藥 組合物制備的防治糖尿病及其并發(fā)癥的制劑。
[0019]所述制劑含有所述中藥組合物和常規(guī)輔料，其中所述輔料占制劑總重量的15%~65%。
[0020]所述輔料可以是崩解劑、填充劑、潤滑劑、矯味劑或賦形劑中的一種或幾種。其中所述崩解劑可以是淀粉；所述填充劑可以是淀粉或糊精；所述潤滑劑可以是硬脂酸鎂；所述矯味劑可以是乳糖；所述賦形劑可以是微晶纖維素。
[0021 ] 所述制劑的劑型可以是硬膠囊、片劑或顆粒劑。
[0022]例如可以按照以下方法用本發(fā)明中藥組合物制備防治糖尿病及其并發(fā)癥的硬膠囊制劑:
[0023]步驟1:按配方比例稱取檢驗合格的三七提取物、西洋參提取物、苦瓜提取物、批啶甲酸鉻；
[0024]步驟2:加入適量填充劑、崩解劑，混合均勻；
[0025]步驟3:用全自動膠囊填充機填充成膠囊；
[0026]步驟4:將上述膠囊整粒、拋光、包裝。
[0027]步驟2中所指填充劑、崩解劑為符合2010版《中國藥典》藥用輔料標準規(guī)定的常用藥用輔料，如淀粉等。
[0028]本發(fā)明采用的三七提取物主要成分為三七總皂甙，具有明顯的擴張血管、改善血流動力學(xué)、抑制血栓形成、降低心肌耗氧的功效，對心肌細胞缺血性損傷具有直接的保護作用，臨床常用于治療冠心病、心律失常、腦中風(fēng)及中風(fēng)后遺癥，對糖尿病引起的心血管病變以及糖尿病腎病具有很好的治療作用。西洋參提取物能夠通過抑制線粒體UCP-2的活性來刺激胰島素的產(chǎn)生、預(yù)防β細胞的流失，提高ATP水平，使抗細胞凋亡因子Bcl-2增加，同時下調(diào)促細胞凋亡因子Caspase-9，降低細胞凋亡的發(fā)生，從而改善糖尿病患者的血糖水平。西洋參還具有抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的形成，改變血小板黏附性和聚集狀態(tài)，具有改善微循環(huán)、抗凝血及防止血栓形成作用，對糖尿病并發(fā)癥有很好的預(yù)防和治療作用?？喙咸崛∥锞哂写碳せ钚訥細胞分泌胰島素、類胰島素作用和促進肝糖元合成的作用。吡啶甲酸鉻，三價鉻是葡萄糖耐量因子(GTF)的重要組成部分，可以順利通過細胞膜直接作用于組織細胞，增加胰島素活性(敏感性)，使之活性加強，參與糖代謝過程，安全有效地預(yù)防因胰島素產(chǎn)生或利用不足而導(dǎo)致的血糖升高，從而使之成為輔助調(diào)節(jié)糖尿病患者血糖水平的有效成分。
[0029]本發(fā)明的藥物組合物在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，經(jīng)過大量試驗和摸索發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)上述幾種組分的比例達到特定范圍后，組合物的降血糖效果能夠得到顯著的提升。具體講，本發(fā)明人在試驗中發(fā)現(xiàn)，三七提取物、西洋參提取物和苦瓜提取物配伍后會產(chǎn)生協(xié)同作用，顯著降低血糖水平。但是，本發(fā)明人還進一步發(fā)現(xiàn)，同樣是三者的配伍，不同的配伍比例下的協(xié)同作用顯著不同。特別是當(dāng)苦瓜提取物的比例高于三七提取物和西洋參提取物時，不僅其整體的降血糖作用明顯低于苦瓜提取物比例低于三七提取物和西洋參提取物的配伍，而且，在抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)方面，效果尤其顯著。因此，本發(fā)明人經(jīng)過大量試驗篩選得到了本發(fā)明藥物組合物的配方，并經(jīng)實驗驗證了該藥物組合物所具有的顯著降血糖、抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)效果。
[0030]本發(fā)明中藥組合物的功效試驗結(jié)果如下:
[0031]1.實驗材料
[0032]1.1試驗樣品
[0033]受試樣品:本發(fā)明實施例1制備的產(chǎn)品。
`[0034]高苦瓜含量對照品:三七提取物40g、西洋參提取物40g、吡啶甲酸鉻0.45g、苦瓜提取物130g、淀粉189.55g經(jīng)本發(fā)明實施例1相同方法制備的產(chǎn)品。
[0035]1.2實驗動物
[0036]由湖北省實驗動物中心提供，雄性昆明種小鼠，體重(20.0±2.0) g0
[0037]1.3儀器與試劑
[0038]1.3.1儀器RF-5301PC熒光分光光度計(日本島津公司)，UV_2501紫外-可見分光光度計(日本島津公司)。
[0039]1.3.2試劑氨基胍半硫酸鹽、四氧嘧唳購自Sigma公司；牛血清蛋白購自上海江萊生物科技有限公司。葡萄糖測定試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。其余實驗藥品均為市售分析純。
[0040]1.4劑量設(shè)計
[0041]受試品人體推薦量為0.02g/kg.Bff,以此10、20倍設(shè)低、高兩個劑量受試樣品組，分別為0.2、0.4g/kg.BW。高苦瓜含量對照組設(shè)0.4g/kg.Bff劑量組。
[0042]2.方法
[0043]2.1體外蛋白質(zhì)非酶糖基化反應(yīng)及測定
[0044]以PH7.2磷酸緩沖液配制終質(zhì)量濃度為5.0g/L牛血清白蛋白、3mmol/L疊氮鈉及l(fā)mol/L葡萄糖的液體。藥物干預(yù)組于糖基化反應(yīng)體系中加入氨基胍、受試品或高苦瓜含量對照品，其中，氨基胍組為含氨基胍4mmol/L，受試品組分為0.2,0.4g/kg.BW兩個組，高苦瓜含量對照組為0.4g/kg *BW，空白組反應(yīng)體系中不加葡萄糖，分別于37°C恒溫避光條件下連續(xù)孵育7~28d。分別于7、14、21、28d取不同實驗組樣品于-70°C冰箱冷凍保存待測。糖基化的蛋白質(zhì)會產(chǎn)生熒光，本實驗研究通過測定熒光產(chǎn)物的變化情況來了解受試品的抑制情況。各樣品經(jīng)熒光分光光度分析法測定。各參數(shù)分別為激發(fā)波長370nm、發(fā)射波長440nm、靈敏度2、增益5、縫寬5nm。
[0045]2.2在體動物實驗 [0046]—次性尾靜脈注射四氧嘧啶80mg/kg，制作糖尿病小鼠模型。5天后禁食3h，從存活小鼠眼靜脈取血，測血糖值為16~25mmol/L者被選用。取符合條件的小鼠40只，隨機分為模型組、高苦瓜含量組、受試品低劑量組和受試品高劑量組，每組10只，另取健康小鼠10只作正常對照組。正常小鼠組、模型組和受試品組分別用生理鹽水和苦瓜提取物進行灌胃給藥，每天I次，連續(xù)30d。末次給藥禁食5h，測空腹血糖，比較各組動物血糖值和血糖下降比例。各組小鼠再灌胃2.0g/kg -Bff葡萄糖溶液，分別于0h、0.5h、2h后取尾血測量血糖值，觀察受試物對四氧嘧啶高血糖模型小鼠葡萄糖負荷后血糖及糖耐量的影響。禁食12h后處死各組小鼠，迅速剖腹取出心、肝、腎，于-70 V冰箱冷凍保存，待測。
[0047]2.3心、肝、腎組織中非酶糖基化產(chǎn)物的測定
[0048]將組織剪碎，勻漿、離心沉淀中加氯仿-甲醇(2:1 )5mL去脂，4°C搖振過夜，經(jīng)水化沖洗，在HEPES緩沖液過夜，加入膠原酶，37°C震蕩消化24h。離心取上清液，熒光分光光度計在370nm/440nm處測定熒光強度。以HEPES緩沖液熒光值為一個任意熒光單位AUF，樣品熒光強度依此折算。
[0049]2.4統(tǒng)計學(xué)處理
[0050]應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，組間差異顯著性比較采用t檢驗。P
<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0051]3 結(jié)果
[0052]3.1對體外蛋白質(zhì)非酶糖基化的抑制作用
[0053]體外實驗表明(表1)，隨著時間的延長，模型組非酶糖基化產(chǎn)物產(chǎn)生逐漸增多，各濃度的受試品組均有抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化的作用，各濃度的受試品組與高苦瓜含量組比較，其抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化的作用更顯著，且呈濃度-抑制作用正相關(guān)關(guān)系，其中受試品高劑量組完全抑制了體外蛋白質(zhì)非酶糖基化的發(fā)生，受試品與高苦瓜含量組比較效果顯著。
[0054]表1受試品不同孵育時間對蛋白質(zhì)非酶糖基化的影響
[0055]
【權(quán)利要求】
1.一種預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的藥物組合物，其特征在于，它由以下重量配比的組分組成:40~120份的三七提取物、60~180份的西洋參提取物、0.2~0.6份的吡啶甲酸鉻和10~70份的苦瓜提取物。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述中藥組合物由以下重量配比的組分組成:40~100份的三七提取物、80~150份的西洋參提取物、0.3~0.6份的吡啶甲酸鉻和25~60份的苦瓜提取物。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述中藥組合物由以下重量配比的組分組成:60~80份的三七提取物、80~100份的西洋參提取物、0.4~0.5份的吡啶甲酸鉻和25~50份的苦瓜提取物。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述中藥組合物由以下重量配比的組分組成:60份的三七提取物、80份的西洋參提取物、0.41份的吡啶甲酸鉻和50份的苦瓜提取物。
5.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述中藥組合物由以下重量配比的組分組成:75份的三七提取物、80份的西洋參提取物、0.5份的吡啶甲酸鉻和35份的苦瓜提取物。
6.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述中藥組合物由以下重量配比的組分組成:70份的三七提取物、95份的西洋參提取物、0.45份的吡啶甲酸鉻和25份的苦瓜提取物。
7.一種用于預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的制劑，其特征在于:含有權(quán)利要求1所述的藥物組合物和常規(guī)輔料，其中所述輔料占制劑總重量的15%~65%。
8.權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于:所述輔料為崩解劑、填充劑、潤滑劑、矯味劑或賦形劑中的一種或幾種。`
9.權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于:所述崩解劑為淀粉；所述填充劑為淀粉或糊精；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述矯味劑為乳糖；所述賦形劑為微晶纖維素。
10.權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于:所述制劑劑型為硬膠囊、片劑或顆粒劑。
【文檔編號】A61K9/16GK103550281SQ201310562432
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月12日
【發(fā)明者】龐會心 申請人:龐會心