含有格列奈類藥物和b族維生素的藥物組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有格列奈類降血糖藥物(簡稱格列奈類)和B族維生素的藥物組合物，由治療有效量的格列奈類及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類中的一種、治療有效量的B族維生素的一種或幾種、和藥學上可接受的載體組成；其中，格列奈類主要包括瑞格列奈、那格列奈、米格列奈，含量為0.5～120mg，B族維生素的含量為0.01～50mg。本發(fā)明還涉及該組合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。由本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，在有效降血糖的基礎(chǔ)上，具有更顯著的預防或延緩糖尿病血管病變并發(fā)癥的有益效果。此外，本發(fā)明還可使患者服藥方便，增加依從性。
【專利說明】含有格列奈類藥物和B族維生素的藥物組合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有格列奈類促胰島素分泌劑(簡稱格列奈類藥物)和B族維生素的藥物組合物，屬于藥學領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，其特點是慢性高血糖伴隨因胰島素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。據(jù)流行病學調(diào)查，我國糖尿病患病率高達9.7%,估算全國成年糖尿病患者總數(shù)達9240萬人【Yang ff, etal.Prevalence ofdiabetes among men and women in China.N Engl J Med.2010 ；362:1090_1101】。另外，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，2010年全球糖尿病患者達2.85億，預計到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病。因此，糖尿病已是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，需要從臨床醫(yī)學、預防醫(yī)學的不同角度探索解決的方法。
[0003]糖尿病隨病程進展常發(fā)生血管并發(fā)癥，包括大血管病變和微血管病變，導致心、腦、腎、眼等器官的慢性進行性損害，糖尿病的危害主要來自這些并發(fā)癥，也是醫(yī)療費用增加的主要原因。據(jù)中華醫(yī)學會糖尿病分會的報道，我國糖尿病血管并發(fā)癥的患病率為:高血壓31.9 %、腦血管病12.2 %、心血管病15.9 %、下肢血管病5.0%、腎臟病(腎微血管病變)33.6%、視網(wǎng)膜病變24.3%，總患病率73.2%【中華醫(yī)學會糖尿病分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組.全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及其相關(guān)危險因素10年回顧性調(diào)查分析.中國糖尿病雜志，2003 ； 11:232-237】。
[0004]根據(jù)我國糖尿病防治指南(2010年)，糖尿病的治療目標是使血糖達到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發(fā)癥，降低病死率。治療2型糖尿病的藥物包括雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑以及二肽基肽酶-4抑制劑等。其中，格列奈類是較新的一類降糖藥物，屬于非磺脲類的促胰島素分泌劑，國內(nèi)已上市的有瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)和米格列奈(Mitiglinide)。格列奈類藥物與胰島β細胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進與受體偶聯(lián)的ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類。格列奈類藥物為進餐時服用的血糖調(diào)節(jié)藥，最大的優(yōu)點是可以模仿胰島素的生理性分泌，降血糖作用較快，能有效控制餐后高血糖。但格列奈類藥物也存在一些不足:與 傳統(tǒng)降糖藥物相比，格列奈類藥物的臨床應(yīng)用歷史較短，在預防或延緩糖尿病并發(fā)癥方面缺乏機制上的優(yōu)勢，也缺乏循證醫(yī)學研究證據(jù)；格列奈類藥物也有一些不良反應(yīng)，常見的有低血糖和體重增加，較少見的還有免疫系統(tǒng)失調(diào)、高血糖
坐寸ο
[0005]B族維生素包括維生素B1、維生素民、維生素ΡΡ、維生素B6、維生素B12、葉酸、泛酸和生物素等，對機體新陳代謝、紅細胞形成、保持神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能具有重要作用。B族維生素屬于水溶性維生素，經(jīng)人體腸道吸收，由尿排出體外，在體內(nèi)存留時間短暫，很少蓄積，所以必須經(jīng)常從體外攝取以滿足機體營養(yǎng)和代謝需要。B族維生素缺乏可導致諸多不良后果，包括肌無力、精神混亂、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、消化障礙、皮膚皺裂、嚴重貧血和心臟損害等。其中，葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏時影響人體內(nèi)同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的生化代謝，而目前認為Hcy是一種心血管危險因子，尤其是易對血管內(nèi)皮產(chǎn)生損害。
[0006]糖尿病的血管病變是多因素長期作用的結(jié)果，不僅有慢性高血糖這一重要因素，還有其它復雜因素的參與。目前市場上抗糖尿病藥物大多注重糾正糖尿病的血糖異常狀態(tài)和代謝紊亂，而忽略了對引發(fā)糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病血管病變)的復合危險因素的早期、同步干預。如前述，糖尿病治療的重要目標之一即是預防或延緩各種并發(fā)癥，從而降低病死率，所以需要對各種并存的損害因素或臨床疾病進行處理。因此，如何進一步提高格列奈類降糖藥物的臨床應(yīng)用價值、加強對糖尿病血管組織的保護或降低由糖尿病引發(fā)血管并發(fā)癥的危險，無論從臨床醫(yī)學、抑或預防醫(yī)學的角度來看，都是值得研究和需要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是克服格列奈類藥物存在的不足，提供一種在預防或延緩糖尿病血管并發(fā)癥方面優(yōu)于格列奈類藥物、而毒副作用不增加的藥物組合物(復方藥物及制劑)。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0009]一種藥物組合物，包括
[0010](I)藥用劑量的格列奈類藥物及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種；
[0011](2)藥用劑量的B 族維生素的一種或幾種；
[0012](3)藥劑學上可接受的載體。
[0013]上述的“藥用劑量”是指具有協(xié)同、預防或治療效應(yīng)的藥理作用的量。
[0014]所述的格列奈類藥物選自瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(Mitiglinide)的一種。
[0015]通過實驗研究，上述格列奈類藥物的含量分別為:瑞格列奈(0.5~4mg)、那格列奈(20~120mg)、米格列奈(5~30mg)，上述物質(zhì)藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類的含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。
[0016]所述的B族維生素選自維生素B6、維生素B12和葉酸類化合物的一種或幾種。
[0017]所述維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)。
[0018]所述維生素B12包括鈷胺素、甲鈷胺素、5’ -脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及上述物質(zhì)的衍生物和可在體內(nèi)代謝和/或生成該類化合物的物質(zhì)。
[0019]所述葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽、葉酸或葉酸可藥用鹽的活性代謝產(chǎn)物和可在體內(nèi)代謝和/或生成葉酸的物質(zhì)。
[0020]B族維生素在本發(fā)明中的治療有效量分別為:0.1mg~5mg的葉酸類化合物，5~50mg的維生素B6,0.01~Img的維生素B12 ;其更佳的治療有效量分別為:0.4~1.6mg葉酸類化合物，IOmg~40mg維生素B6,0.05~0.5mg維生素B12。
[0021]本發(fā)明優(yōu)選由以下含量的組分作為活性成份的藥物組合物:其中格列奈類藥物選自瑞格列奈(0.5~2mg)、那格列奈(30~90mg)、米格列奈(5~20mg) ,B族維生素選自葉酸類化合物(0.4~1.6mg)。
[0022]研究發(fā)現(xiàn)，B族維生素與格列奈類藥物合用時，能協(xié)同增強后者的降血糖作用，并能協(xié)同加強對糖尿病引起血管損害的預防或緩解作用。因此，本發(fā)明提供了含有藥用劑量的格列奈類藥物、藥用劑量的B族維生素及藥劑學上可接受的載體的藥物組合物在制備用于治療糖尿病、預防及延緩糖尿病血管并發(fā)癥及相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0023]糖尿病引起的血管并發(fā)癥包括但不限于動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等。
[0024]根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成分來自于格列奈類藥物中的一種，另一個活性成分為B族維生素的一種或多種，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是，將含有格列奈類藥物和B族維生素的一種或多種藥物組合物制成片劑或膠囊。
[0025]該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片齊?、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。
[0026]本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與個體。若是相繼施與，則第二個活性成分施與的延遲不應(yīng)當導致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通地以“組合藥盒”形式存在。“組合藥盒”是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合及使用說明書，在本發(fā)明中優(yōu)選格列奈類藥物中的一種和B族維生素的一種或幾種組成“藥盒”。
[0027]本發(fā)明的另一個目的是提供含有藥用劑量的格列奈類藥物及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物或其鹽類中的一種、藥用劑量的B族維生素的一種或多種和可藥用載體的藥物組合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明提供的藥物組合物因能夠治療糖尿病、防治和延緩糖尿病血管并發(fā)癥，因而成為更適宜的抗糖尿病藥物。其中，格列奈類藥物選自瑞格列奈、那格列奈、米格列奈的一種，B族維生素選自維生素B6、維生素B12和葉酸類化合物中的一種或幾種。
[0028]本發(fā)明的優(yōu)點:本發(fā)明提供了含有藥用劑量的格列奈類藥物的一種、藥用劑量的B族維生素的一種或幾種和可藥用載體的藥物組合物。格列奈類藥物和B族維生素的聯(lián)合效果并不是各個活性物質(zhì)的各自作用的簡單相加，而是導致2型糖尿病患者的在顯著改善高血糖的基礎(chǔ)上減少血管并發(fā)癥的發(fā)生。也就是說，格列奈類藥物和B族維生素聯(lián)合用藥取得了協(xié)同治療效果，因此是更適宜的抗糖尿病藥物。
[0029]下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。【具體實施方式】
[0030]實施例1.制備復方瑞格列奈/葉酸片(1000片量)
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物,包括: (1)藥用劑量的格列奈類促胰島素分泌劑及其藥用前體、活性代謝產(chǎn)物、或鹽類中的一種； (2)藥用劑量的B族維生素的一種或幾種； (3)藥劑學上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述格列奈類促胰島素分泌劑選自瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(Mitiglinide)的一種,含量為0.5~120mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述B族維生素選自維生素B6、維生素B12、葉酸類化合物的一種或幾種，含量為0.1~50mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于:所述的瑞格列奈的含量為0.5~4mg，那格列奈的含量為20~120mg，米格列奈的含量為5~30mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述的葉酸類化合物選自葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽等的一種，含量為0.2~5mg,優(yōu)選含量為0.4~1.6mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的制藥劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊或顆粒劑等。
7.權(quán)利要求1~5中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途，尤其適用于伴有高同型半`胱氨酸血癥的糖尿病。
8.權(quán)利要求1~5中任一項所述的藥物組合物在制備用于預防、治療或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于:所述的糖尿病血管并發(fā)癥包括動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、下肢壞疽、腎病及視網(wǎng)膜微血管病變。
【文檔編號】A61P9/00GK103599540SQ201310571284
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】徐希平, 張磊, 王存芳, 王濱燕 申請人:深圳奧薩醫(yī)藥有限公司