一種治療情感性精神障礙疾病的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種5-HT1A受體激動(dòng)劑和情緒穩(wěn)定劑的藥物組合物，其中，5-HT1A受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為：（1～40）:（50～800），本發(fā)明還提供了上述藥物組合物中的用途。本發(fā)明將選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑和情緒穩(wěn)定劑兩種作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行配伍，可同時(shí)對(duì)焦慮癥、抑郁癥或/和雙向性情感障礙等進(jìn)行治療，疾病治療譜更寬，并且，配伍使用后比單用一種藥物的療效更為顯著，毒副作用更低，為對(duì)一線抗焦慮或抗抑郁藥物不耐受的患者提供了新的用藥選擇。
【專利說(shuō)明】一種治療情感性精神障礙疾病的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種治療情感性精神障礙疾病的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]焦慮癥又稱為焦慮性神經(jīng)癥，是一種以焦慮情緒為主的情感性精神障礙，主要表現(xiàn)為發(fā)作性或持續(xù)性的焦慮、緊張、驚恐不安等情緒，并可伴有自主神經(jīng)紊亂、肌肉緊張與運(yùn)動(dòng)不安等癥狀。其中，社會(huì)心理因素在焦慮癥的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，隨著現(xiàn)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛快發(fā)展，生活節(jié)奏的不斷加快、社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)也更加激烈、社會(huì)壓力越來(lái)越大，再加上生活空間擁擠、噪聲、環(huán)境污染等綜合因素，導(dǎo)致焦慮癥的發(fā)病率呈快速上升的趨勢(shì)。
[0003]抑郁癥也屬于情感性精神障礙的一種，主要表現(xiàn)為明顯而持久的心境低落，并伴有思維和行為異常。在現(xiàn)代社會(huì)中具有患病率高、自殺率高、病人負(fù)擔(dān)大、易復(fù)發(fā)、易致殘的特點(diǎn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織的全球疾病負(fù)擔(dān)合作組研究調(diào)查，抑郁癥患者的數(shù)目呈逐年攀升的勢(shì)頭，預(yù)測(cè)到2020年抑郁癥將成為世界第二大導(dǎo)致死亡或殘疾的疾病負(fù)擔(dān)源。
[0004]現(xiàn)有的抗焦慮藥按作用機(jī)制可以分為三大類:(1)巴比妥類和苯二氮卓類，包括地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮等。這類藥物主要用作鎮(zhèn)靜催眠藥，對(duì)焦慮癥起效快且療效顯著，現(xiàn)在臨床上仍有應(yīng)用，但其抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，導(dǎo)致催眠、肌肉松弛、自發(fā)運(yùn)動(dòng)抑制、增強(qiáng)麻醉作用等不良反應(yīng)。此外，長(zhǎng)期使用本類藥物會(huì)產(chǎn)生依懶性和停藥反應(yīng)，所以不適合作為抗焦慮的一線藥物。(2)選擇性五羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)和五羥色胺去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI s )，包括氟西汀、西酞普蘭、文拉法辛等。這一類在臨床上主要用作抗抑郁藥，對(duì)焦慮癥有肯定療效且對(duì)中樞神經(jīng)抑制較少，應(yīng)用日漸增多，目前美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)焦慮癥為文拉法辛的適應(yīng)癥。但這類藥物也有不同程度的不良反應(yīng)，如嗜睡、視物模糊、高血壓、驚厥和性欲底下等，其中心血管系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)是其用于治療時(shí)受限制的主要原因，并且這類藥物目前在國(guó)內(nèi)價(jià)格高昂，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)很大，也不適合作為一線抗焦慮藥。(3) 5-HT1A受體激動(dòng)劑，主要包括丁螺環(huán)酮和坦度螺酮。這類藥為高選擇性的5-HT類受體激動(dòng)劑，通過(guò)與5-HT1A受體結(jié)合降低焦慮癥患者過(guò)高的5-HT能神經(jīng)活動(dòng)，從而達(dá)到抗焦慮效果，對(duì)苯二氮卓類GABA受體、腎上腺素受體、DA受體等無(wú)親和性，所以副作用較少，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制也少。
[0005]目前抗抑郁藥主要分為傳統(tǒng)抗抑郁藥和新型抗抑郁藥。傳統(tǒng)抗抑郁藥是指單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)及四環(huán)類抗抑郁藥。這類藥物因不良反應(yīng)多且嚴(yán)重已經(jīng)逐漸退出市場(chǎng)。新型抗抑郁藥是指選擇性五羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)和五羥色胺去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI s )。這類藥物的抗抑郁療效同樣優(yōu)良，不良反應(yīng)相對(duì)較少且較輕，病人較易耐受，目前已經(jīng)占據(jù)抗抑郁藥物市場(chǎng)主導(dǎo)。
[0006]經(jīng)典的抗癲癇藥物 丙戊酸鈉、卡馬西平等在抗癲癇作用之外的作用正受到越來(lái)越廣泛重視，這是因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮和抑制的平衡，所以也可以作為情緒穩(wěn)定劑使用。目前丙戊酸鈉通過(guò)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有癲癇、偏頭痛和雙相性情感障礙。
[0007]近年來(lái)，經(jīng)大量流行病學(xué)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，許多焦慮癥患者常常伴有其他類型情感性精神障礙，如雙向性情感障礙、抑郁癥等，特別是焦慮抑郁障礙的共病發(fā)生率高，很難用偶然并存因素來(lái)解釋。另外焦慮伴發(fā)雙向性情感障礙的臨床報(bào)道也是屢見(jiàn)不鮮。然而，焦慮癥和抑郁癥屬于異源性疾病，目前還未發(fā)現(xiàn)哪一個(gè)藥物可以同時(shí)對(duì)焦慮和抑郁障礙都有良好的療效，同時(shí)，某些藥物還會(huì)存在不良反應(yīng)，如一線抗抑郁藥氟西汀，在治療過(guò)程中有時(shí)還會(huì)帶來(lái)致焦慮的不良反應(yīng)，該類藥物在治療共病現(xiàn)象時(shí)受到限制。因此，鑒于上述情感性精神疾病(特別是共病現(xiàn)象)的危害，迫切要求研究人員研制開(kāi)發(fā)出一種疾病治療譜廣、療效顯著的藥物。
[0008]目前尚無(wú)將高選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑進(jìn)行配伍，用于治療焦慮癥、抑郁癥、雙向性情感障礙以及它們的共病現(xiàn)象的文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種治療情感性精神障礙疾病的藥物組合物及其用途。本發(fā)明還提供了選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑和情緒穩(wěn)定劑在制備聯(lián)合用藥物中的用途。
[0010]本發(fā)明提供了一種治療情感性精神障礙疾病的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0011]選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為:(1~40): (50~800)。
[0012]進(jìn)一步地，選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為:(2.5~10):(100 ~400)，優(yōu)選為 5:200。
[0013]5-HT1A受體含有421個(gè)氨基酸，分子量44000，主要分布于額葉皮層、海馬、外側(cè)隔、中縫背核和脊髓前角等部位，在邊緣系統(tǒng)、海馬、紋狀體和縫核的密度較高。5-!11^受體傳導(dǎo)機(jī)制是通過(guò)G蛋白偶聯(lián)抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性以及激活磷脂酶C促進(jìn)磷酸肌醇水解來(lái)啟動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)，被認(rèn)為與抑郁、焦慮、酒精依賴、沖動(dòng)行為和藥物代謝的個(gè)體差異有密切關(guān)系。
[0014]選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑與5-HT1A受體有極強(qiáng)的親和力，能夠激活突觸前5-HT1A受體，抑制神經(jīng)元放電，減少5-HT的合成，同時(shí)對(duì)突觸后的5-HT1A受體具有部分激動(dòng)作用，從而達(dá)到綜合調(diào)節(jié)突觸的5-HT功能，發(fā)揮抗焦慮作用。
[0015]更進(jìn)一步地，所述選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑為丁螺環(huán)酮、坦度螺酮或其衍生物中的一種或兩種以上的組合；所述情緒穩(wěn)定劑為丙戊酸或其衍生物、卡馬西平、奧卡西平、碳酸鋰、拉莫三嗪、加巴噴丁中的一種或兩種以上的組合。
[0016]優(yōu)選地，所述坦度螺酮衍生物為枸櫞酸坦度螺酮或鹽酸坦度螺酮；進(jìn)一步優(yōu)選為枸櫞酸坦度螺酮。
[0017]優(yōu)選地，所述丙戊酸衍生物為丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、雙丙戊酸鈉或雙丙戊酸鎂；進(jìn)一步優(yōu)選為丙戊酸鈉。
[0018]更進(jìn)一步地，所述選擇性5_HT1a受體激動(dòng)劑為枸櫞酸坦度螺酮；所述情緒穩(wěn)定劑為丙戊酸鈉。
[0019]其中，所述制劑為口服制劑、局部給藥制劑或注射劑。
[0020]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療焦慮癥、抑郁癥或/和雙向性情感障礙的藥物中的用途。
[0021]本發(fā)明還提供了選擇性5_HT1a受體激動(dòng)劑和情緒穩(wěn)定劑在制備治療情感性精神障礙疾病的聯(lián)合用藥物中的用途；其中，選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為:(1 ~40): (50 ~800)。
[0022]進(jìn)一步地，選擇性5_!11^受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為:(2.5~10):(100 ~400)，優(yōu)選為 5:200。
[0023]更進(jìn)一步地，所述選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑為丁螺環(huán)酮、坦度螺酮或其衍生物中的一種或兩種以上的組合；所述情緒穩(wěn)定劑為丙戊酸或其衍生物、卡馬西平、奧卡西平、碳酸鋰、拉莫三嗪、加巴噴丁中的一種或兩種以上的組合。
[0024]優(yōu)選地，所述坦度螺酮衍生物為枸櫞酸坦度螺酮或鹽酸坦度螺酮；進(jìn)一步優(yōu)選為枸櫞酸坦度螺酮。
[0025]優(yōu)選地，所述丙戊酸衍生物為丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、雙丙戊酸鈉或雙丙戊酸鎂；進(jìn)一步優(yōu)選為丙戊酸鈉。
[0026]更進(jìn)一步地，所述選擇性5_HT1a受體激動(dòng)劑為枸櫞酸坦度螺酮；所述情緒穩(wěn)定劑為丙戊酸鈉。
[0027]進(jìn)一步地，所述情感性精神障礙疾病為焦慮癥、抑郁癥或/和雙向性情感障礙。
[0028]本發(fā)明所述藥物組合物以口服制劑、局部給藥制劑、注射劑形式存在。其中所述口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑；局部給藥制劑包括霜?jiǎng)?、軟膏劑、貼劑、巴布劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑；注射劑包括注射液和注射用凍干粉針。
[0029]本發(fā)明所述藥物組合物以片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、貼劑、巴布劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、注射液和注射用凍干粉針形式存在，即藥物制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖衆(zhòng)劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、貼劑、巴布劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、注射液和注射用凍干粉針等形式，但不局限于上述形式。
[0030]本發(fā)明有益效果如下:
[0031]1、本發(fā)明方法的藥物組合物擴(kuò)大了疾病治療譜?，F(xiàn)有藥物中，單一藥物僅能針對(duì)某一種疾病的藥效活性較好，例如，選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑僅對(duì)焦慮癥具有較好療效，而在抑郁癥的治療中，效果并不顯著，無(wú)法替代一線的抗抑郁藥的治療；而丙戊酸鈉目前主要作為抗癲癇藥物用于臨床，同時(shí)，它還與碳酸鋰共同作為治療雙向性情感障礙的治療藥物。但是，本發(fā)明將選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑和情緒穩(wěn)定劑兩種作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行配伍后，可同時(shí)有效治療焦慮癥、抑郁癥、和雙向性情感障礙等疾病，疾病治療譜更寬，能夠替代相應(yīng)的一線治療藥物，解決了許多焦慮癥患者常常伴有其它類型情感性精神障礙，如雙向性情感障礙、抑郁癥等疾病時(shí)，治療困難的問(wèn)題。
[0032]2、本發(fā)明方法的藥物組合物在療效上顯著增強(qiáng)。經(jīng)本發(fā)明方法在本發(fā)明方法中，經(jīng)配伍后的藥物組合物，分別在抗焦慮和雙向性情感障礙等疾病上的療效均有顯著增強(qiáng)，且顯著增加了抗抑郁方面的療效，比單用一種藥物的療效更為顯著，發(fā)揮了協(xié)同增效作用。
[0033]3、本發(fā)明方法的藥物組合物，減少了服用劑量，毒副作用更低。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與焦慮癥相伴的抑郁癥發(fā)病率很高，他們具有相同的社會(huì)和情感誘發(fā)因素，單用一種抗焦慮藥或一種抗抑郁藥對(duì)這種伴生的情感性精神障礙治療效果不理想，通常的治療辦法是服用一種抗焦慮藥后還必需服用另一種抗抑郁藥，這樣不僅服藥量大而且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)長(zhǎng)期服用坦度螺酮或單獨(dú)長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉時(shí)，有出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，例如肝損傷。
[0034]本發(fā)明將作用機(jī)制不同的兩種藥物聯(lián)合使用后，在每種藥物的用藥劑量顯著降低的情況下，就能夠有效治療焦慮癥和抑郁癥，并且，在長(zhǎng)期服用后，對(duì)肝功能影響較小，降低了原用劑量下產(chǎn)生的藥物副作用，相比于單味藥更為安全，提高了患者依從性。
[0035]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本
【發(fā)明內(nèi)容】
所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0036]實(shí)施例1
[0037]處方:
[0038]
枸櫞酸坦度螺酮 5 g
丙戊酸鈉200 g
淀粉200 g
微粉硅膠45 g
硬脂酸鎂2 g
共制成1000粒或1000片
[0039]制備方法:
[0040]將枸櫞酸坦度螺酮、丙戊酸鈉在一定的溫度和濕度的環(huán)境條件下與輔料通過(guò)等量遞加法混合均勻后，制粒，壓片或直接壓片，既得片劑；或?qū)⒅频玫念w粒填裝膠囊，既得膠囊劑。
[0041]實(shí)施例2
[0042]處方:
[0043]
枸櫞酸坦度螺酮 5 g
丙戊酸鈉200 g
淀粉100g
糊精100g
微粉桂膠45 g
硬脂酸鎂2 g
共制成1000?；?000片
[0044]制備方法:
[0045]將枸櫞酸坦度螺酮、丙戊酸鈉在一定的溫度和濕度的環(huán)境條件下與輔料通過(guò)等量遞加法混合均勻后，制粒，壓片或直接壓片，既得片劑；或?qū)⒅频玫念w粒填裝膠囊，既得膠囊劑。
[0046]實(shí)施例3
[0047]處方:
[0048]
【權(quán)利要求】
1.一種治療情感性精神障礙疾病的藥物組合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑: 選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為:(I~40): (50~800)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為:(2.5~10): (100~400)，優(yōu)選為5:200。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑為丁螺環(huán)酮、坦度螺酮或其衍生物中的一種或兩種以上的組合；所述情緒穩(wěn)定劑為丙戊酸或其衍生物、卡馬西平、奧卡西平、碳酸鋰、拉莫三嗪、加巴噴丁中的一種或兩種以上的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述坦度螺酮衍生物為枸櫞酸坦度螺酮或鹽酸坦度螺酮；優(yōu)選為枸櫞酸坦度螺酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述丙戊酸衍生物為丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、雙丙戊酸鈉或雙丙戊酸鎂；優(yōu)選為丙戊酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于:所述選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑為枸櫞酸坦度螺酮；所述情緒穩(wěn)定劑為丙戊酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于:所述制劑為口服制劑、局部給藥制劑或注射劑。
8.權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療焦慮癥、抑郁癥或/和雙向性情感障礙的藥物中的用途。
9.選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑和情緒穩(wěn)定劑在制備治療情感性精神障礙疾病的聯(lián)合用藥物中的用途；其中，選擇性5-!11^受體激動(dòng)劑與情緒穩(wěn)定劑的重量比為:(I~40): (50~800)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于:所述情感性精神障礙疾病為焦慮癥、抑郁癥或/和雙向性情感障礙。
【文檔編號(hào)】A61K31/506GK103550778SQ201310578360
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月18日
【發(fā)明者】傅霖, 林科名, 陳剛 申請(qǐng)人:四川科瑞德制藥有限公司