含丹那唑的磁性陰道給藥裝置、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含丹那唑的磁性陰道給藥裝置、其制備方法和應(yīng)用。具體來說，本發(fā)明描述一種陰道給藥裝置，其特征在于，它包含醫(yī)用硅橡膠骨架，丹那唑和醫(yī)用磁粉，其中所述的醫(yī)用磁粉與丹那唑的重量比為0.2:1-1:0.2；所述的丹那唑占硅橡膠骨架總重量的5-20％（重量）。本發(fā)明還提供了所述陰道環(huán)制劑的制備方法。本發(fā)明的陰道環(huán)可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，具有鎮(zhèn)痛效果好，相對(duì)藥物劑量小，副反應(yīng)小、安全，使用方便的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】含丹那唑的磁性陰道給藥裝置、其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說，本發(fā)明涉及用于治療女性子宮內(nèi)膜異位癥的磁性陰道給藥裝置。
【背景技術(shù)】
[0002]丹那唑是20世紀(jì)70年代第一個(gè)在美國通過FDA認(rèn)證的治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物，是一種人工合成的17-α乙炔睪酮的衍生物，曾經(jīng)是治療子宮內(nèi)膜異位癥的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。其主要作用機(jī)制是抑制月經(jīng)中期黃體生成素(LH)峰，導(dǎo)致慢性無排卵；抑制卵巢性激素合成，降低雌激素水平；直接與子宮內(nèi)膜的受體結(jié)合，抑制內(nèi)膜細(xì)胞的增生；此外，還可以在外周血與性激素結(jié)合蛋白(SHBG)結(jié)合，降低SHBG水平，升高血中睪酮的水平，抑制內(nèi)膜，同時(shí)出現(xiàn)男性化表現(xiàn)等副作用。用藥劑量通常是每日400~800mg，分2~4次口服，6個(gè)月為一療程。癥狀的緩解率和閉經(jīng)率與用藥劑量有關(guān)，例如:每日用量400mg，癥狀緩解率為70%，閉經(jīng)率為80%。如果用藥劑量增至600mg，則癥狀緩解率及閉經(jīng)率可上升為90%。副作用主要是去女性化和男性化表現(xiàn)如乳房縮小、多毛、痤瘡、脂溢性皮炎、體重增加、嗓音變粗等，此外還有血脂增高、肝功能不正常以及突破性陰道出血等。用藥期間每月應(yīng)該檢查肝功能，如不正常，則需加服保肝藥物，或者停藥。由于副作用比較明顯，目前臨床已減少口服應(yīng)用。
[0003]子宮內(nèi)膜異位癥是激素依賴性疾病，因此主要見于育齡婦女。近年來，其發(fā)病率越來越高，已成為婦科常 見病。育齡婦女中的發(fā)病率約為10%，然而，由于它與不孕和盆腔痛的關(guān)系，在這些女性人群中，其患病率明顯要高。據(jù)報(bào)道，其患病率不孕癥婦女為25%-35%，盆腔痛的婦女達(dá)39-59%。而子宮內(nèi)膜異位癥患者50%的病人有明顯的痛經(jīng)，30%合并不孕，嚴(yán)重地影響中青年婦女的健康和生活質(zhì)量。通?；甲訉m內(nèi)膜異位癥的病人，有一個(gè)最明顯的也是病人最難以承受的臨床特征:在月經(jīng)的前后由于異位的內(nèi)膜與腹腔壁或腸道等器官的粘連會(huì)出現(xiàn)一個(gè)星期至三個(gè)星期的劇烈疼痛。
[0004]針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥，目前常用手術(shù)治療和藥物治療。但子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)難于治愈，術(shù)后又易于復(fù)發(fā)，因此，藥物治療仍占據(jù)重要地位。藥物治療可分為術(shù)前用藥或術(shù)后用藥。術(shù)前用藥可縮小病灶、縮小子宮、減輕盆腔粘連及充血、抑制卵巢生理性囊腫的生成，對(duì)腹腔鏡手術(shù)應(yīng)該有利。術(shù)后用藥可減滅殘余病灶、推遲子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)。主要適合于異位病灶廣泛、未能徹底切除者或肉眼所見異位病灶已被清除，但無生育要求的有疼痛癥狀者。國外發(fā)表的循證醫(yī)學(xué)資料表明，對(duì)有疼痛癥狀的患者在腹腔鏡保守性手術(shù)后再用藥治療以6個(gè)月為宜。對(duì)肉眼所見異位病灶已被清除，希望近期生育者可鼓勵(lì)患者盡早懷孕。
[0005]治療子宮內(nèi)膜異位癥常用而有效的藥物有丹那唑、孕三烯酮、促性腺激素釋放激素類似物或激動(dòng)劑、孕激素類藥物及口服避孕藥物等。它們一般采用口服形式，如上所述，丹那唑的口服副作用很大，目前臨床已減少口服應(yīng)用。
[0006]鑒于丹那唑是治療子宮內(nèi)膜異位癥的金牌藥物，很需要其它的劑型來替代口服給藥，這樣既可避免其口服給肝臟等帶來的副作用，同時(shí)又能有效地治療子宮內(nèi)膜異位癥。
[0007]此外，患有子宮內(nèi)膜異位癥的病人也很需要加速子宮和陰道的血流量來緩解疼痛。
[0008]磁療法是祖國醫(yī)學(xué)遺產(chǎn)與現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展相結(jié)合的一種方法。我國古代醫(yī)書即有磁石和磁性藥物治療的記載。現(xiàn)在許多先進(jìn)國家都在廣泛地研究有關(guān)磁療的治療方法，包括外用方法、磁性藥物制劑及綜合性磁療。許多資料表明磁療對(duì)人體神經(jīng)、細(xì)胞、體液、血脂等方面都有影響。
[0009]磁性制劑是將藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包裹于高分子聚合物載體中。用于體內(nèi)后，利用體外磁場的效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)和定位集中，主要用作抗癌藥物載體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明旨在提供一種快捷止痛并具有長效、安全、簡便優(yōu)點(diǎn)的陰道給藥裝置。
[0011]本發(fā)明另一目的提供了所述陰道給藥裝置的制備方法。
[0012]本發(fā)明再一個(gè)目的是提供所述陰道給藥裝置在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的裝置中的應(yīng)用。
[0013]本發(fā)明通過下列構(gòu)思來實(shí)現(xiàn):一種陰道給藥裝置，它包含醫(yī)用硅橡膠骨架，丹那唑和醫(yī)用磁粉，其中所述的醫(yī)用磁粉與丹那唑的重量比為0.2:1-1:0.2，優(yōu)選的是0.5:1 ;所述的丹那唑占硅橡膠骨架總重量的5-20% (重量)，優(yōu)選的是8-13% (重量)。
[0014]本發(fā)明還提供了一種制備陰道給藥裝置的方法，包括:(a)使醫(yī)用橡膠、醫(yī)用磁粉和丹那唑一起混合；(b)將步驟(a)得到的混合物擠出成柱狀管；(C)將步驟(b)得到的柱狀管壓制成環(huán)。
[0015]本發(fā)明還涉及陰道給藥裝置在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的裝置中的應(yīng)用，所述的陰道給藥包含醫(yī)用硅橡膠骨架，丹那唑和醫(yī)用磁粉，其中所述的醫(yī)用磁粉與丹那唑的重量比為0.2:1-1:0.2 ;所述的丹那唑占硅橡膠骨架總重量的5-20% (重量)。
[0016]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的陰道裝置為陰道環(huán)，其外形與常規(guī)的陰道環(huán)類似，一般來說，直徑為5-6厘米，每個(gè)陰道環(huán)中含有1000毫克的丹那唑。
[0017]優(yōu)選的是，用于本發(fā)明硅橡膠骨架的材料選自高溫?zé)崃蚧柘鹉z(HTV硅橡膠)、HTV混煉膠或加成型硅橡膠。
[0018]任選的是，本發(fā)明的陰道給藥裝置還包括藥用輔料，所述的藥用輔料選自硫酸鋇、二氧化硅、硅橡膠、乙烯基硅油等。
[0019]本發(fā)明中使用的醫(yī)用磁粉優(yōu)選的是超微細(xì)粉體。例如，備選的醫(yī)用磁粉的顆粒大小可為300目；購于天津東潤科技發(fā)展有限公司；以優(yōu)質(zhì)的天然礦為原料，經(jīng)尖端的粉體制備技術(shù)加工而成的功能性超微細(xì)粉體。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0020]圖1是實(shí)施例1所得陰道環(huán)的體外釋放曲線。
[0021]圖2是本發(fā)明陰道環(huán)的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】[0022]下面結(jié)合具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
[0023]實(shí)施例1
[0024]稱取醫(yī)用磁粉(購自天津東潤科技發(fā)展有限公司)500mg、丹那唑500mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫(yī)療器械研究所)混合均勻，擠成直徑5_的柱狀管子，截取長12.6cm在成型模中壓環(huán)。
[0025]按照如下體外釋放測(cè)試步驟進(jìn)行測(cè)試:
[0026]取本品，置于125ml具塞廣口瓶中，精密加入100ml超純水，放入37 ±0.5°C的恒溫水浴振蕩器中，以60次/分鐘的頻率和3cm的振幅振蕩，每24小時(shí)取出測(cè)定釋放量并更換介質(zhì)溶液，平行做6個(gè)環(huán)。
[0027]試驗(yàn)色譜條件為
[0028]色譜柱:C18，VP-0DS，5ym，4.6X250mm
[0029]流動(dòng)相:甲醇冰=77:23
[0030]流速:0.7ml/min
[0031]檢測(cè)波長:240nm
[0032]結(jié)果顯示，丹那唑的體外釋放量每天為0.5 — 2mg。
[0033]實(shí)施例2
[0034]稱取醫(yī)用磁粉(購自天津東潤科技發(fā)展有限公司)800mg、丹那唑lOOOmg，與HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫(yī)療器械研究所)混合均勻，擠成直徑5.5mm的柱狀管子，截取長13.8cm在成型模中壓環(huán)。按照實(shí)施例1所述的體外釋放測(cè)試過程來測(cè)定丹那唑的體外釋放曲線。結(jié)果顯示，丹那唑的體外釋放量每天為0.5 - 2mg。
[0035]實(shí)施例3
[0036]稱取醫(yī)用磁粉(購自天津東潤科技發(fā)展有限公司)500mg、丹那唑800mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫(yī)療器械研究所)混合均勻，擠成直徑4.5mm的柱狀管子，截取長12.6cm在成型模中壓環(huán)。按照實(shí)施例1所述的體外釋放測(cè)試過程來測(cè)定丹那唑的體外釋放曲線。結(jié)果顯示，丹那唑的體外釋放量每天為0.5 - 2mg。
[0037]實(shí)施例4
[0038]稱取醫(yī)用磁粉(購自天津東潤科技發(fā)展有限公司)800mg、丹那唑800mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫(yī)療器械研究所)混合均勻，擠成直徑5.8mm的柱狀管子，截取長14.0cm在成型模中壓環(huán)。按照實(shí)施例1所述的體外釋放測(cè)試過程來測(cè)定丹那唑的體外釋放曲線。結(jié)果顯示，丹那唑的體外釋放量每天為0.5 - 2mg。
[0039]實(shí)施例5
[0040]稱取醫(yī)用磁粉(購自天津東潤科技發(fā)展有限公司)800mg、丹那唑800mg，與HTV混煉膠(分子量為50萬到60萬，購自山東醫(yī)療器械研究所)、泊洛沙姆(占總重量2%)混合均勻，擠成直徑5.8mm的柱狀管子，截取長14.0cm在成型模中壓環(huán)。按照實(shí)施例1所述的體外釋放測(cè)試過程來測(cè)定丹那唑的體外釋放曲線。結(jié)果顯示，丹那唑的體外釋放量每天為1 一2mg。
[0041]臨床實(shí)施例:
[0042]李某某，女性，40歲，患子宮內(nèi)膜異位癥，使用多種藥物治療均不見明顯緩解，將實(shí)施例I的陰道環(huán)給予病人使用1個(gè)月后，原本粘連部位的子宮內(nèi)膜得到有效的抑制，使患者疼痛大為減輕。
[0043]黃某某，女性，39歲，患子宮內(nèi)膜異位癥，使用單純丹那唑的陰道環(huán)，止痛見效慢，效果不明顯，釋放量小的丹那唑陰道環(huán)(0.5mg/天)只有換成2mg/天以上釋放量的丹那唑陰道環(huán)甚至于一次放2個(gè)陰道環(huán)，才見明顯效果，但是會(huì)導(dǎo)致老年婦女更年期癥狀的副反應(yīng)明顯增加。
[0044]從上述的體外釋放結(jié)果可見，本發(fā)明陰道給藥裝置丹那唑釋放量為0.5 - 2mg/日，優(yōu)選釋放劑量為1.2-1.Smg/天，持續(xù)釋放時(shí)間三個(gè)月。
[0045]本發(fā)明研制的磁性丹那唑陰道環(huán)，每只環(huán)含超強(qiáng)醫(yī)用磁粉和丹那唑，它是以硅橡膠為骨架結(jié)構(gòu)和釋藥載體，以磁療為主，藥物為輔的磁性含藥醫(yī)療器具。當(dāng)它被安放在宮頸口上其超強(qiáng)的磁能和均勻磁場的作用下，它能開啟表皮細(xì)胞膜，從而在膜上形成離子通道。膜上離子通道的形成，可促使藥物離子穿透細(xì)胞，提高血液循環(huán)，能有效的抑制子宮內(nèi)膜異位病灶。通?；甲訉m內(nèi)膜異位癥的病人，有一個(gè)最明顯的也是病人最難以承受的臨床特征:在月經(jīng)的前后由于異位的內(nèi)膜與腹腔壁或腸道等器官的粘連會(huì)出現(xiàn)一個(gè)星期至三個(gè)星期的劇烈疼痛，而磁療對(duì)于活化細(xì)胞，加速血流量緩解疼痛有著明顯的療效。同時(shí)在藥物的輔助作用下，其表里相結(jié)合，物理療效與藥物療效相輔相承，通常病人在使用一個(gè)月左右，原本粘連部位的子宮內(nèi)膜得到有效的抑制，使疼痛大為減輕或緩解。對(duì)子宮肌壁間的異位內(nèi)膜的有效治療，經(jīng)過3-6個(gè)月內(nèi)治療后，在B超下可見宮體明顯縮小。由于本發(fā)明陰道環(huán)超強(qiáng)的磁能作用和釋放的高濃度藥物主要集中在宮腔循環(huán)內(nèi)的靶器官，藥物的使用量大大減少(l-2mg/日)，完全克服了高劑量口服用藥(400-800mg/日)導(dǎo)致全身副反應(yīng)的缺陷，也避免了肝臟的首過效應(yīng)和對(duì)肝臟的損害，避免了抑制腎上腺皮質(zhì)功能導(dǎo)致的胃納、惡心、疲軟等，也不會(huì)出現(xiàn)痤瘡多毛、聲音低沉及體重增加等男性化表現(xiàn)，同時(shí)對(duì)卵巢功能抑制也明顯減少，不會(huì)因?yàn)槭褂?此環(huán)帶來一系列更年期綜合癥癥狀。尤其是物理療效與藥物療效相輔相乘所產(chǎn)生的快捷止痛和具有的高效、長效、安全、簡便的優(yōu)點(diǎn)，所以這決不是一種單純藥物的劑型改變所能表述和達(dá)到的，它完全是一種新型醫(yī)療含藥器具形成的特有的治療功能，是一般藥物劑型根本無法形成的治療環(huán)境，也是和單純藥物劑型的根本區(qū)別。
[0046]綜上所述，本發(fā)明采用了含有醫(yī)用磁粉和輔助藥物丹那唑的陰道給藥裝置來治療女性子宮內(nèi)膜異位癥，所述陰道給藥裝置通過其強(qiáng)烈的磁場作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)可以降低輔助藥物丹那唑的給藥劑量，降低副反應(yīng)，安全，使用方便。
【權(quán)利要求】
1.一種陰道給藥裝置，其特征在于，它包含醫(yī)用硅橡膠骨架，丹那唑和醫(yī)用磁粉，其中所述的醫(yī)用磁粉與丹那唑的重量比為0.2:1-1:0.2 ;所述的丹那唑占硅橡膠骨架總重量的5-20% (重量)。
2.如權(quán)利要求1所述的陰道給藥裝置，其特征在于，它為直徑5-6厘米的陰道環(huán)形式，每個(gè)陰道環(huán)含有500-1000毫克丹那唑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于，所述的醫(yī)用磁粉與丹那唑的重量比為 0.2:1-1:0.2。
4.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于，所述的丹那唑占硅橡膠骨架總重量的5-20% (重量)。
5.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于，所述的硅橡膠骨架的材料選自HTV硅橡膠、HTV混煉膠或加成型硅橡膠。
6.如權(quán)利要求1或2所述的陰道給藥裝置，其特征在于它的還包括藥用輔料，所述的藥用輔料選自硫酸鋇、二氧化硅、硅橡膠、乙烯基硅油。
7.一種制備權(quán)利要求1-5任一所述的陰道給藥裝置的制備方法，其特征在于，所述的方法包括(a)使醫(yī)用硅橡膠、醫(yī)用磁粉和丹那唑一起混合；(b)將步驟(a)得到的混合物擠出成柱狀管；(C)將步驟(b)得到的柱狀管壓制成環(huán)； 其中，所述的醫(yī)用硅橡膠如權(quán)利要求1-4任一所定義的那樣。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，在所述的步驟(a)后還包括步驟(a’)使選自硫酸鋇、二氧化硅、硅橡膠、乙烯基硅油的藥用輔料再與步驟(a)得到的混合物一起混合，得到的混合物(a’)再進(jìn)行依次進(jìn)行步驟(b)和(c)。
9.如權(quán)利要求1-6任一所述的陰道給藥裝置在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的裝置中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61N2/10GK103550854SQ201310588994
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月20日
【發(fā)明者】張國強(qiáng), 邵海浩, 李元春, 袁維姝, 陳建興, 沈慈丹, 陳旭峰 申請(qǐng)人:上海達(dá)華藥業(yè)有限公司, 上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所, 張國強(qiáng), 邵海浩, 李元春, 袁維姝, 陳建興, 沈慈丹, 陳旭峰