包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽與β受體阻斷劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽和β受體阻斷劑以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物，二者具有協(xié)同效應(yīng)，其對阿爾茨海默病有非常好的療效，比各有效成分單獨(dú)應(yīng)用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療血管性癡呆、阿爾茨海默病及相關(guān)疾病，特別優(yōu)選于阿爾茨海默病預(yù)防或治療。
【專利說明】包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽與后受體阻斷劑的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽與0受體阻斷劑的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在預(yù)防和治療阿爾茨海默病疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease,AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，即為一種變性病所致癡呆?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%。AD主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，特征性病理改變?yōu)? -淀粉樣蛋白過度積聚，其病理改變主要為大腦皮層、海馬、基底核等萎縮，以進(jìn)行性的認(rèn)知功能損害、基底前腦膽堿能神經(jīng)元退變，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等，主要表現(xiàn)為腦細(xì)胞的廣泛死亡，特別是基底節(jié)區(qū)的腦細(xì)胞。經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)，患者腦中有廣泛的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，軸突纏結(jié)形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經(jīng)細(xì)胞碎片、鋁、異常的蛋白。目前臨床上治療AD的藥物，主要有改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物、改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝的藥物、鈣拮抗劑和非留體抗炎藥物。
[0003]鹽酸美金剛(Memantine Hydrochloride)是谷氨酸受體阻斷劑，化學(xué)名稱:1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽。分子式=C12H21N.HCl，分子量:215.77。鹽酸美金剛(Memantine Hydrochloride)是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競爭性NMDA(N-methyl-D-aSpaState)受體拮抗劑，能顯著改善阿爾茨海默病和血管性癡呆(vascular dementia,VaD·)患者認(rèn)知障礙、精神運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)缺乏、抑郁程度、運(yùn)動(dòng)障礙,提高其日常生活能力和社交活動(dòng)，分別于2002年和2003年被歐洲CPMP和美國FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度AD。谷氨酸作為腦中最常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與癡呆患者腦中神經(jīng)細(xì)胞死亡密切相關(guān)。谷氨酸濃度增加或神經(jīng)節(jié)對谷氨酸敏感性增強(qiáng)均可增加受體NMDA、AMPA與谷氨酸結(jié)合，引起電壓調(diào)控性鈣通道開放或激活磷酸肌醇環(huán)路，使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。美金剛可非競爭性阻斷NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，防止細(xì)胞凋亡，從而改善記憶，增強(qiáng)患者認(rèn)知功能。由于美金剛與NMDA受體親和力呈低、中度，因此，在阻斷谷氨酸興奮性毒性的同時(shí)，不妨礙谷氨酸參與正常學(xué)習(xí)和記憶的生理作用。鹽酸美金還可通過增加大腦邊緣皮層腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)mRNA濃度、誘導(dǎo)BDNF受體亞型trkB或通過抑制5-HT受體及煙堿型膽堿受體，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。
[0004]最新研究顯示服用降壓藥0 -受體阻滯劑的病人發(fā)生大腦病變的可能性相對較小，這種病變有可能是阿爾茲海默病或其他類型癡呆的跡象之一。研究發(fā)現(xiàn)，任何類型的高血壓治療都比不進(jìn)行治療要好。然而，與未接受高血壓治療或接受其他類型降壓藥治療的病人相比，(6-受體阻滯劑單一治療的病人的大腦異常較少。而接受(6-受體阻滯劑與其他藥物聯(lián)合治療的病人大腦異常發(fā)生數(shù)也有一定減少，不過效果不如3 -受體阻滯劑單一治療組。
[0005]大腦異常包括兩種明顯的大腦損傷:一種為預(yù)示阿爾茲海默病的損傷，另一種是稱為為微梗死的損傷，通常由反復(fù)多次不被注意的輕微中風(fēng)引起。接受(6-受體阻滯劑單一治療或與其他藥物聯(lián)合治療的受試者大腦內(nèi)的萎縮有顯著的降低。
[0006]^ -受體阻滯劑治療高血壓的主要機(jī)制在于阻斷P -受體而達(dá)到抑制P -受體激動(dòng)的作用，從而通過降低交感神經(jīng)活性，起到減慢心率、減低心肌收縮力、降低心排出量的作用，從而降低血壓。其競爭性地抑制兒茶酚胺的釋放，使機(jī)體對兒茶酚胺作用的不良后果降到最低，從而對心血管疾病的惡性循環(huán)鏈起到重要的阻斷作用。許多中國學(xué)者認(rèn)為，^ -受體阻滯劑能長期改善高血壓患者的預(yù)后，降低病死率、腦卒中和心力衰竭的發(fā)生率。
[0007]目前，臨床上沒有已經(jīng)上市的相關(guān)的組合藥物。而谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛與@-受體阻斷劑降壓藥的藥物組合物藥治療阿爾茨海默病優(yōu)于各有效成分單獨(dú)用藥，組合藥物的使用可以更好的保護(hù)受傷的腦組織，修復(fù)病變的腦組織，因此很有開發(fā)前景，可以填補(bǔ)臨床用藥這方面的空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供了包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽和3受體阻斷劑以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物，二者具有協(xié)同效應(yīng)，其對阿爾茨海默病有非常好的療效，比各有效成分單獨(dú)應(yīng)用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療血管性癡呆、阿爾茨海默病及相關(guān)疾病，特別優(yōu)選于阿爾茨海默病預(yù)防或治療。
[0009]本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽和P受體阻斷劑 以及藥學(xué)可接受的載體。
[0010]在一種具體的實(shí)施方案中，谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛選自以下形式的鹽:鹽酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
[0011]在一種具體的實(shí)施方案中，0受體阻斷劑為普萘洛爾、阿替洛爾和美托洛爾。
[0012]在一種具體的實(shí)施方案中，谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽含量為5mg~20mg,其優(yōu)選含量是IOmg~15mg,最優(yōu)選含量是13mg。
[0013]在一種具體的實(shí)施方案中，普萘洛爾含量為50mg~200mg ;優(yōu)選為90_140mg ;最優(yōu)選為120mg。
[0014]在一種具體的實(shí)施方案中，谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽和^受體阻斷劑的重量比為1:40~2:5 ;優(yōu)選比為1:10~1:5 ;最優(yōu)選比為3:20。
[0015]在一種具體的實(shí)施方案中，藥物組合物的制藥劑型包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑。
[0016]普萘洛爾的每天一次的量通常為50~200mg/d,最為常見的組合物包含50~100mg/d，美托洛爾的的含量為50~100mg/d，阿替洛爾的含量為50~100mg/d。谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛每天的服用量為5~IOmg/次，每天服用一次或兩次。P -受體阻斷劑的量和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的量一起提供足以組成有效組合量的組合劑量。所述有效量可以是阿爾茨海默病的抑制性治療量或足以實(shí)現(xiàn)預(yù)防的量。[0017]根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，一種為(6-受體阻斷劑，一種為谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛。該組合物的劑型包括但不僅限于片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是含(6-受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的藥物組合物制成片劑或膠囊。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，P -受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的組合可以依據(jù)于本發(fā)明范圍內(nèi)的新的治療組合物的形式提供。治療組合物中各組分的相對量可以變化并可以為上面所述的量。上述(6-受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛可在治療組合物中提供，以便于各組分的優(yōu)選量以例如單劑量、單注射或單膠囊或通過多達(dá)兩次或兩次以上的單劑量形式提供。
[0019]本發(fā)明組合物優(yōu)選非腸道給藥，或者更優(yōu)選口服給藥，盡管不排除其他給藥途徑。當(dāng)口服給藥時(shí)，本發(fā)明組合物是包衣片、泡騰片、明膠膠囊、散劑、顆粒劑。該組合藥物包含藥劑學(xué)上可接受的載體包括填充劑(如淀粉、乳糖、纖維素、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、磷酸氫鈣)；粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、藻酸、羧甲基纖維素、糊精、藻酸鈉、乙基纖維素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素)；崩解劑(藻酸、羧甲基纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素、硅酸鋁鎂、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)交化淀粉、瓜爾膠)；矯味劑(可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉等)；潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸單甘油酯、滑石粉、蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸、己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂等月桂酸硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物)；穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸以及山梨酸)。
[0020]本文所使用“有效量”是指對患者施用的劑量或有效量。欲對患者施用的劑量或有效量和對受試者的施用頻率可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過采用已知的技術(shù)和通過觀測在類似條件下獲得的結(jié)果而容易地進(jìn)行確定。在確定的有效量或劑量中，要考慮的因素包括但不限于:所使用化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間，待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及待治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康狀況和個(gè)體反應(yīng)以及其他相關(guān)的情況。
[0021]本發(fā)明中(6-受體阻斷劑和谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛的給藥量及給藥比率可隨患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而大幅變化，一般而言，其成人用量(mg藥量/次)分別大約為:普萘洛爾或其藥用鹽(50mg/次~IOOmg/次)、美托洛爾或其藥用鹽含量為50~lOOmg、阿替洛爾或其藥用鹽含量為50~IOOmg/次。谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛(5mg/次~20mg/次),一日一次,規(guī)定的日劑量可以隨給藥的方式變化。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]圖1:鹽酸美金剛+普萘洛爾對小鼠腦片腦TTC染色結(jié)果比較圖(白色為腦梗死區(qū)域，如圖可見鹽酸美金剛與普萘洛爾聯(lián)用可以顯著縮小小鼠腦切片的梗死區(qū)域)。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)闡述，研究藥物組合物對阿爾茨海默病的作用，但其不作為對本發(fā)明的限定。
[0024]實(shí)施例1、不同含量配比的P受體阻斷劑/谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛復(fù)方片劑的制備
[0025]1.1、谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/普萘洛爾復(fù)方片劑的制備
[0026]具體制備工藝如下:
[0027](I)稱取處方量的原料分別過100目篩后按等量遞增法混勻備用；
[0028](2)按照表1稱取處方量的其他輔料混勻備用；
[0029](3)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40~45°C干燥；
[0030](4)通過20目篩整粒；
[0031](5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻；
[0032](6)含量測定后壓片，制備谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/普萘洛爾復(fù)方片劑1000 片。
[0033]1.2、谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/美托洛爾復(fù)方片劑的制備
[0034]具體制備工藝如下:
[0035](I)稱取處方量的原料分別過100目篩后按等量遞增法混勻備用；
·[0036](2)按照表2稱取處方量的其他輔料混勻備用；
[0037](3)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40~45°C干燥；
[0038](4)通過20目篩整粒；
[0039](5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻；
[0040](6)含量測定后壓片，制備谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/美托洛爾復(fù)方片劑1000 片。
[0041]1.3、谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/阿替洛爾復(fù)方片劑的制備
[0042]具體制備工藝如下:
[0043](I)稱取處方量的原料分別過100目篩后按等量遞增法混勻備用；
[0044](2)按照表3稱取處方量的其他輔料混勻備用；
[0045](3)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40~45°C干燥；
[0046](4)通過20目篩整粒；
[0047](5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻；
[0048](6)含量測定后壓片，制備谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/阿替洛爾復(fù)方片劑1000 片。
[0049]表1實(shí)施例1-6谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛/普萘洛爾片劑處方組成(1000片)
[0050]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽和e受體阻斷劑以及藥學(xué)可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛藥學(xué)可接受的鹽為鹽酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的P受體阻斷劑為普萘洛爾、阿替洛爾和美托洛爾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽含量為5mg~20mg,其優(yōu)選含量是IOmg~15mg,最優(yōu)選含量是13mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于所述的普萘洛爾含量為50mg~200mg；優(yōu)選為90-140mg ;最優(yōu)選為120mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的藥物組合物，其特征在于所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽和P受體阻斷劑的重量比為1:40~2:5 ;優(yōu)選比為1:10~1:5 ;最優(yōu)選比為3:20。
7.谷氨酸受體阻斷劑 鹽酸美金剛或其藥學(xué)可接受的鹽和P受體阻斷劑在制備用于預(yù)防和治療阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述的谷氨酸受體阻斷劑鹽酸美金剛藥學(xué)可接受的鹽為鹽酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述的P受體阻斷劑為普萘洛爾、阿替洛爾和美托洛爾。
10.如權(quán)利要求7-9所述的應(yīng)用，其中所述藥物為如下劑型，包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑。
【文檔編號】A61K35/00GK103622997SQ201310597950
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】李剛, 阿榮, 尹若熙, 馬慧, 郭敏, 馬天宇, 張弘, 徐俊梅 申請人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)