一種復(fù)方氨基酸注射液18aa-ⅶ藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種復(fù)方氨基酸注射液18AA-Ⅶ藥物組合物及其制備方法，高支鏈氨基酸含量是該復(fù)方氨基酸注射液的重要特點(diǎn)。該藥物組合物以迷迭香酸同時(shí)作抗氧劑和螯合劑的方法，代替現(xiàn)有技術(shù)中慣常使用的以亞硫酸鹽作抗氧劑、乙二胺四乙酸鹽作螯合劑的方法，不但增強(qiáng)復(fù)方氨基酸的穩(wěn)定性，更提高了本品臨床使用的安全性。
【專利說(shuō)明】一種復(fù)方氨基酸注射液18AA- VII藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種復(fù)方氨基酸注射液18ΑΑ-ΥΠ藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氨基酸是生物體內(nèi)構(gòu)成蛋白質(zhì)分子的基本單位，與生物的生命活動(dòng)有著密切的關(guān)系，是生物體內(nèi)不可缺少的營(yíng)養(yǎng)成分之一，蛋白質(zhì)在機(jī)體內(nèi)的消化和吸收是通過(guò)氨基酸來(lái)完成，人體對(duì)蛋白質(zhì)的需要實(shí)際上是對(duì)氨基酸的需要，氨基酸在蛋白質(zhì)的合成與分解過(guò)程中起維持氮平衡的作用。低蛋白血癥是各種原因所致負(fù)氮平衡的結(jié)果，其主要病因有:蛋白攝入不足或吸收不良，各種原因引起的食欲不振及厭食；蛋白質(zhì)合成障礙，各種原因的肝損害使肝臟蛋白合成能力減低，血漿蛋白質(zhì)合成減少；長(zhǎng)期大量蛋白質(zhì)丟失；蛋白質(zhì)分解加速等。必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸按適當(dāng)配比，再加上碳水化合物、電解質(zhì)等組成氨基酸制劑，可以促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝正常，糾正其負(fù)氮平衡。
[0003]在創(chuàng)傷、饑餓等應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體主要通過(guò)骨骼肌蛋白的分解來(lái)獲取一些必需氨基酸以滿足肝臟合成重要生命蛋白質(zhì)的需要，同時(shí)通過(guò)生糖和生酮作用為機(jī)體供應(yīng)能量。支鏈氨基酸(BCAA)約占肌肉蛋白質(zhì)中必需氨基酸的35%左右，因此其在蛋白質(zhì)合成和能量代謝中占重要的地位。在消化道術(shù)后胃腸道不能充分利用的情況下，通過(guò)一定時(shí)間的靜脈營(yíng)養(yǎng)支持是必要的。一直以來(lái)，完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持(TPN)中的氨基酸是根據(jù)經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)或食物中的氨基酸構(gòu)成比來(lái)給予的，即必需氨基酸/非必需氨基酸(EAA/NEAA)之比為1:1左右，BCAA含量20%左右。近年來(lái)，對(duì)支鏈氨基酸的研究表明，亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸主要在肌肉內(nèi)代謝，可作為能量底物、糖元異生底物和肌蛋白調(diào)節(jié)劑。改變支鏈氨基酸輸入百分率，可影響氮平衡及肌肉內(nèi)氨基酸流向，支鏈氨基酸可在外周被氧化提供能量，而不增加肝臟負(fù)擔(dān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，創(chuàng)傷后支鏈氨基酸、精氨酸及天冬氨酸等具有抗氧化作用和免疫調(diào)節(jié)作用的氨基酸含量明顯降`低，而使用富含支鏈氨基酸的氨基酸注射液I周后，上述氨基酸濃度明顯上升，且有利于機(jī)體免疫力上升及機(jī)體傷口的愈合。Kishi等將高BCAA溶液輸給大鼠，發(fā)現(xiàn)氮平衡明顯改善，血漿白蛋白濃度增加，提示蛋白合成增加。因此，術(shù)后使用復(fù)方支鏈氨基酸注射液可提高患者肌肉和血漿蛋白水平，改善機(jī)體應(yīng)激的免疫抑制狀態(tài)，對(duì)改善患者免疫力，促進(jìn)患者恢復(fù)十分重要。近年來(lái)，BCAA強(qiáng)化的營(yíng)養(yǎng)支持方案在實(shí)驗(yàn)和臨床上得到充分的肯定，特別是在創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下，其可促進(jìn)肝臟蛋白合成、抑制肌肉蛋白分解，具有良好的節(jié)氮效應(yīng)。Cerra等應(yīng)用含50%BCAA的復(fù)方氨基酸與含15%的BCAA復(fù)方氨基酸液進(jìn)行對(duì)比性研究，在同樣的TPN條件下，應(yīng)用高濃度支鏈注射液的術(shù)后患者，術(shù)后第3天即出現(xiàn)正氮平衡；應(yīng)用低支鏈注射液的患者，術(shù)后第6天出現(xiàn)正氮平衡?？梢姡诠┙o足夠熱量的情況下，輸注適量的氨基酸液都能使機(jī)體進(jìn)入正氮平衡狀態(tài)，但輸注不同種類的氨基酸液，所取得的正氮平衡的效果有差別，高支鏈注射液能促進(jìn)機(jī)體早日進(jìn)入正氮平衡階段。
[0004]目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的氨基酸制劑品種繁多，各制劑中氨基酸的種類、含量和數(shù)量各不相同，由此而用于不同的適應(yīng)癥患者。復(fù)方氨基酸注射液18AA-VII是必需氨基酸和非必需氨基酸的復(fù)方制劑，它含有18種氨基酸，其中支鏈氨基酸的含量比率為35.9%，必需氨基酸(EAA)的量為45.0g/L,非必需氨基酸(NEAA)的量為14.0g/L,總氮量為8.lmg/ml, EAA與NEAA比為3.21，是適用于低蛋白血癥、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和手術(shù)前后等狀態(tài)時(shí)的氨基酸補(bǔ)充的氨基酸混合液。高支鏈氨基酸的TPN，不僅是一種營(yíng)養(yǎng)支持，更是一種有力的治療措施。EAA與NEAA的比例(E/N比例)適當(dāng)能保證氨基酸制劑中氨基酸的有效利用。
[0005]由于氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定(特別是色氨酸和半胱氨酸)，極易被氧化而產(chǎn)生一系列復(fù)雜的對(duì)人體有害的降解物質(zhì)，因此需要加入抗氧劑。目前，國(guó)內(nèi)外大部分復(fù)方氨基酸注射液普遍采用亞硫酸鹽(如亞硫酸氫鈉)作抗氧化劑。近年來(lái)，人們開始認(rèn)識(shí)到亞硫酸鹽類物質(zhì)的毒副作用，臨床上最常見的有關(guān)副反應(yīng)是亞硫酸鹽過(guò)敏，癥狀是支氣管痙攣，喘鳴，呼吸困難，惡性喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。研究發(fā)現(xiàn)亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質(zhì)中的雙硫鍵均會(huì)發(fā)生不可逆反應(yīng)，這可能是亞硫酸鹽毒副作用的根本原因所在。因此，尋找毒副作用小、抗氧化性能優(yōu)良的抗氧劑代替亞硫酸鹽是復(fù)方氨基酸注射液產(chǎn)品一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。
[0006]復(fù)方氨基酸注射液中氨基酸被氧化降解還與體系中存在金屬離子的催化作用密切相關(guān)，為了更好地控制氨基酸不被氧化，注射液中加入金屬離子螯合劑也是必不可少的。
[0007]CN101439036、CN101439031公開了一種以鹽酸半胱氨酸作抗氧劑、檸檬酸作螯合劑的方法；CN102626409A公開的抗氧劑和螯合劑選自檸檬酸及其鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、酒石酸及其鹽；CN102861011A、CN102861012A則以富馬酸、硫代山梨醇、EDTA、鹽酸半胱氨酸或馬來(lái)酸作抗氧劑和螯合劑。這些公開的方法中抗氧化作用還有待提升，且所采用的螯合劑又引入了新的毒副作用成分，如EDTA這一類乙二胺四乙酸鹽會(huì)與血液及骨胳中的鈣形成水溶性螯合物，被排出體外，引起低血鈣癥或骨鈣流失。因此，進(jìn)一步探索研制不含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液制劑仍然十分必要。

【發(fā)明內(nèi)容】
`
[0008]鑒于上述情況，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)系統(tǒng)研究、反復(fù)試驗(yàn)，最后發(fā)現(xiàn)，向復(fù)方氨基酸注射液18AA-VD體系中加入特定劑量的迷迭香酸，可大大增強(qiáng)體系抗氧化性能的同時(shí)將金屬離子完全螯合，從而能顯著提高氨基酸的穩(wěn)定性。迷迭香酸起到了抗氧化和螯合金屬離子的雙重作用，充分抑制了氨基酸被氧化降解以及后續(xù)副反應(yīng)的發(fā)生。
[0009]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0010]本發(fā)明提供一種復(fù)方氨基酸注射液18AA-VII藥物組合物，其每1000ml注射液中含
有:
[0011]異克氣酸 8,19 ~ 10.01 g,亮氨酸 11,61 ~ 14.19 g,醋酸賴￥酸 9.00 - 11.00 g,
甲硫IiWt 3.96 - 4.84 g，笨—內(nèi)?威酸 6.30 ~7.70 g,,--酸 6.75 ~B.25 g,
fe氣酸1.17~1.43 g，纈氣酸12,60~15,40 g,雨気酸6,39~7.8丨g,
粘紅酸 8.10-9.90 g,I' ]冬^1酸 0.90- UO g，替氨酸 0.45 ~0.55 g,
SMfIt 4.50 ~5.50 g,關(guān)鉍酸 4.50 ~5.50 g,絲鉍酸 1,53 ~1.87 g,
(酸 0.36 ~ 0.44 g,丨.j-Μ酸 6.30 ~7.70 g,半胱氨_ 0.32 ~ 0.39 g,
迷迭禿酸a50~0J0g,冰6'5酸適.?,調(diào)節(jié)pH至6,8 ~ 7.8?.[0012]進(jìn)一步地，該組合物每1000ml注射液中含有:
[0013]H.立-?酸 9.丨O g,立*1 酸 12.90 g，醋酸賴M_ 10.00 g,
rF硫k(酸 4.40 g,勒人i 7.00 g,蘇Ii酸 7.50 g,
CiMit 1.30 g,纈蟻酸 14.00g,內(nèi)￥酸 7.10g, 精氨酸 9.W) g,I' J 冬刼_ 1.00 g,η 紅酸 0.5%, il氨酸 5,00g,腦-M酸 5.00g,1,70 g, 酪敁酸0.40 g,丨1?酸7.00 g,、卜胱敁酸0.35 g, 迷迭0.65 g,冰_f俊適 M:,調(diào) W pH Φ: 6.8 - 7.8,
[0014]進(jìn)一步地，該組合物每1000ml注射液中含有:
[0015]
異立氣酸9,丨0 g,亮氨_ 12,90 g,醋酸賴鉍酸10.00 g,
屮硫紅酸 4.62 g,苯WM酸 7.00 g,^um 7.50 g,
色刼酸 1.37 g,纈14,00 g,Whl酸 7.10 g，
[0016]
粘氨酸9.0og,門冬氨 _1.0og,谷 it_0.50g,
IlI氨酸 5.25 g,脯氨f變 5,00 g,絲氨_.1.70 g,
?Μ酸 0,40 g,卄&(酸 7,00 g,半胱MNI 0,35 g,
迷迭香?0,65 g,冰醋tt適量，調(diào)節(jié)pH^6,8~71
[0017]進(jìn)一步地，該組合物每1000ml注射液中含有:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方氨基酸注射液18AA-Vn藥物組合物，其特征在于每1000ml注射液中含有:異亮氨酸8.19~10.01 g，亮氨酸11.61~14.19 g， 醋酸賴氨酸9.00~11.00 g，甲硫氨酸3.96~4.84 g,苯丙氨酸6.30~7.70 g, 蘇氨酸6.75~8.25 g,色氨酸1.17~1.43 g，纈氨酸12.60~15.40 g， 丙氨酸6.39~1.81 g，精氨酸8.10~9.90 g，門冬氨酸0.90~1.10 g， 谷氨酸0.45~0.55 g，組氨酸4.50~5.50 g，脯氨酸4.50~5.50 g， 絲氨酸1.53~1.87 g，酪氨酸0.36~0.44 g，甘氨酸6.30~7.70 g， 半胱氨酸0.32~0.39 g，迷迭香酸0.50~0.80 g，冰醋酸適量，調(diào)節(jié)pH至6.8~7.8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于每1000ml注射液中含有:異亮氨酸9.10 g，亮氨酸12.90 g，醋酸賴氨酸10.00 g，甲硫氨酸4.40 g,苯丙氨酸7.00 g,蘇氨酸7.50 g,色氨酸1.30 g，纈氨酸14.00 g，丙氨酸7.10 g，精氨酸9.00 g，門冬氨酸1.00 g，谷氨酸0.50g，組氨酸5.00 g，脯氨酸5.00 g，絲氨酸1.70 g，酪氨酸0.40 g,甘氨酸7.00 g,半胱氨酸0.35 g,迷迭香酸0.65 g，冰醋酸適量，調(diào)節(jié)pH至6.8~7.8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于每1000ml注射液中含有:異亮氨酸9.10 g，亮氨酸12.90 g，醋酸賴氨酸10.00 g，甲硫氨酸4.62 g,苯丙氨酸7.00 g,蘇氨酸7.50 g,色氨酸1.37 g，纈氨酸14.00 g，丙氨酸7.10 g，精氨酸9.00 g，門冬氨酸1.00 g，谷氨酸0.50g，組氨酸5.25 g,脯氨酸5.00 g,絲氨酸1.70 g,酪氨酸0.40 g,甘氨酸7.00 g,半胱氨酸0.35 g,迷迭香酸0.65 g，冰醋酸適量，調(diào)節(jié)pH至6.8~7.8。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于每1000ml注射液中含有:異亮氨酸9.10 g，亮氨酸12.90 g，醋酸賴氨酸10.50 g，甲硫氨酸4.62 g,苯丙氨酸7.00 g,蘇氨酸7.88 g,色氨酸1.37 g，纈氨酸14.70 g，丙氨酸7.46 g，精氨酸9.45 g，門冬氨酸1.05 g，谷氨酸0.53g，組氨酸5.25 g,脯氨酸5.25 g,`絲氨酸1.79 g,酪氨酸0.42 g,甘氨酸7.35 g,半胱氨酸0.35 g,迷迭香酸0.70 g，冰醋酸適量，調(diào)節(jié)pH至6.8~7.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于每1000ml注射液中含有:異亮氨酸10.01 g，亮氨酸14.19 g，醋酸賴氨酸11.00 g，甲硫氨酸4.84 g,苯丙氨酸7.70 g,蘇氨酸8.25 g,色氨酸1.43 g，纈氨酸15.40 g，丙氨酸7.81 g，精氨酸9.90 g，門冬氨酸1.10 g，谷氨酸0.55g，組氨酸5.50 g,脯氨酸5.50 g,絲氨酸1.87 g,酪氨酸0.44 g，甘氨酸7.70 g，半胱氨酸0.39 g，迷迭香酸0.80 g，冰醋酸適量，調(diào)節(jié)pH至6.8~7.8。
6.權(quán)利要求1-5所述的復(fù)方氨基酸注射液18AA-VII藥物組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)取處方量90%的注射用水，通氮?dú)庵蠓?0~55分鐘； (2)當(dāng)注射用水的溫度降至88~92°C時(shí)，在充氮保護(hù)下加入1/2處方量的迷迭香酸，攪拌溶解后，依次加入處方量的亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓? (3)降溫至68~82°C時(shí)，在充氮保護(hù)下依次加入醋酸賴氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、丙氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、甘氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸及剩余的1/2處方量亞硫酸氫鈉充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓? (4)藥液降溫至45~54°C時(shí)，在充氮保護(hù)下加入冰醋酸適量，調(diào)節(jié)藥液pH至6.8-7.8，加入0.03% (W/V)的藥用活性炭，攪拌15分鐘，冷卻水降溫，待藥液溫度降至40°C以下時(shí)，鈦棒脫炭； (5)在充氮保護(hù)下補(bǔ)加注射用水至全量，精濾，充氮，灌裝，壓膠塞，軋蓋； (6)115°C水浴滅菌32min,即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)方注射液的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)取處方量90%的注射用水，通氮?dú)庵蠓?5分鐘； (2)當(dāng)注射用水的溫度降至90°C時(shí)，在充氮保護(hù)下加入1/2處方量的迷迭香酸，攪拌溶解后，依次加入處方量的亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓? (3)降溫至75°C時(shí)，在充氮保護(hù)下`依次加入醋酸賴氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、丙氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、甘氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、組氨酸、色氨酸、半胱氨酸及剩余的1/2處方量亞硫酸氫鈉充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓? (4)藥液降溫至45~50°C時(shí)，在充氮保護(hù)下加入冰醋酸適量，調(diào)節(jié)藥液pH至7.3，加入0.03% (W/V)的藥用活性炭，攪拌15分鐘，冷卻水降溫，待藥液溫度降至40°C以下時(shí)，鈦棒脫炭； (5)在充氮保護(hù)下補(bǔ)加注射用水至全量，精濾，充氮，灌裝，壓膠塞，軋蓋； (6)115°C水浴滅菌32min,即得。
【文檔編號(hào)】A61K31/198GK103638018SQ201310643021
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月3日
【發(fā)明者】蔣李娟, 李國(guó)偉, 程福軍, 趙璨 申請(qǐng)人:遼寧海思科制藥有限公司