嘧啶化合物、pi3k抑制劑、包含pi3k抑制劑的藥物組合物及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種嘧啶化合物，其結(jié)構(gòu)如通式（Ⅰ）所示：；也公開了一種PI3K抑制劑，其是由以下幾種物質(zhì)中的至少一種組成：通式（Ⅰ）所示的嘧啶化合物、該嘧啶化合物的立體異構(gòu)體、該嘧啶化合物的水合物、該嘧啶化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。也公開了一種包含PI3K抑制劑的藥物組合物，其是由PI3K抑制劑以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料、輔助劑或載體組成。也公開了PI3K抑制劑在制備治療和/或預(yù)防和/或輔助治療PI3K作用的增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的PI3K抑制劑、包含其的藥物組合物能夠用于抑制PI3激酶，以及PI3激酶作用的增殖性疾病，能夠?yàn)镻I3激酶作用的增殖性疾病的治療提供有效性和選擇性更好的抑制劑。
【專利說(shuō)明】嘧啶化合物、P j 3K抑制劑、包含P13Κ抑制劑的藥物組合物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及嘧啶化合物、ΡΙ3Κ抑制劑、包含ΡΙ3Κ抑制劑的藥物組合物及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的一類疾病，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升的趨勢(shì)，人類因癌癥引起的死亡率僅次于心腦血管疾病位列第二位。目前，臨床上腫瘤的治療用藥分為傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物和新型分子靶向藥物。前者由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細(xì)胞生死攸關(guān)的共有組分，非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而引起細(xì)胞死亡，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也破壞了人體正常細(xì)胞，致使其選擇性低、毒性大；而后者則通常具有相對(duì)明確的靶點(diǎn)，主要作用于在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中差別巨大的調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的關(guān)鍵分子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)而減少對(duì)正常細(xì)胞的作用，從而增加了對(duì)腫瘤的選擇性、降低了對(duì)正常組織的毒性，極大地提高了治療水平。
[0003]各制藥公司對(duì)靶向抗腫瘤藥物的研制加速，再加上市場(chǎng)對(duì)這一類別的抗腫瘤藥物需求強(qiáng)勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)上增長(zhǎng)最快的部分。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是許多生命活動(dòng)中關(guān)鍵的信號(hào)分子。PI3K介導(dǎo)的信號(hào)通路(PI3K/Akt/m-T0R)控制著眾多在腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管生成以及細(xì)胞周期的調(diào)控等。在人腫瘤細(xì)胞中，該信號(hào)通路與其它信號(hào)通路相比，發(fā)生基因改變?nèi)缁蛲蛔儭⒒驍U(kuò)增、基因重排的機(jī)率更高，從而與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥性密切相關(guān)。因此，PI3K抑制劑在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可以單獨(dú)用藥或與其它靶向藥物聯(lián)合用藥。以PI3K信號(hào)通路中關(guān)鍵分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究成為腫瘤靶向治療的熱點(diǎn)之一。
[0004]PI3Ks是一類胞內(nèi)具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶的活性的磷脂酰肌醇激酶，可以磷酸化磷脂酰肌醇(Ptdlns)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(PtdIns4P)、磷脂酰肌醇-4，5- 二磷酸(PtdIns (4，5)P2)的3位羥基。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征和作用底物特異性，PI3Ks家族可以分為四類:I型、II型、III型和IV型。到目前為止，研究最多的是I型PI3K，根據(jù)催化亞基的不同分為:ΡΙ3Κα，ΡΙ3Κβ，PI3K Y 和PI3K δ 四個(gè)亞型(Nat.Rev.DrugDiscov.2009，8，627-644)。I型PI3K的四種亞型雖然在結(jié)構(gòu)組成上具有較高的同源性，其生理功能具有一定的重疊，但由于其活性口袋外周結(jié)構(gòu)的不同，導(dǎo)致他們?cè)诠δ芗鞍┌Y的發(fā)生發(fā)展中起著不同的作用。
[0005]目前已有近20個(gè)化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中有十幾個(gè)化合物處于II期臨床階段，有4個(gè)化合物進(jìn)入了 III期臨床試驗(yàn)。進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)的化合物分別為Novartis 公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式 I 的 Buparlisib (NVP-BKMl20)>Onconova Therapeutics公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式2的Rigosertib (ON-01910), ICOS公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式3的Idelalisib(CAL-101，GS-1101)以及 ASTA Medica 公司開發(fā)的具有結(jié)構(gòu)式 4 的 Perifosine(KRX-0401)。上述結(jié)構(gòu)式1-4如下:
【權(quán)利要求】
1.一種嘧啶化合物，其特征在于:其結(jié)構(gòu)如通式(I )所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種嘧啶化合物，其特征在于:該嘧啶化合物的結(jié)構(gòu)如通式(II)所示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種嘧啶化合物，其特征在于:通式(I)或通式(II)中，R1, R2獨(dú)立地選自如下結(jié)構(gòu):
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種嘧啶化合物，其特征在于:通式(I)或通式(II)中，R1, R2獨(dú)立地選自如下結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種嘧啶化合物，其特征在于:通式(I)或通式(II)中，R1, R2獨(dú)立地選自如下結(jié)構(gòu):
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種嘧啶化合物，其特征在于:所述的嘧啶化合物為(4- (4- (6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-嗎啉嘧啶-2-基氨基)苯基)(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲酮或(4-(4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-嗎啉-1,3，5-三嗪-2-基氨基)苯基)(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)甲酮。
7.—種PI3K抑制劑，其特征在于:其是由以下幾種物質(zhì)中的至少一種組成:權(quán)利要求1中通式(I )所示的嘧啶化合物、該嘧啶化合物的立體異構(gòu)體、該嘧啶化合物的水合物、該嘧啶化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種包含PI3K抑制劑的藥物組合物，其特征在于:其是由權(quán)利要求7所述的PI3K抑制劑以及如下所列物質(zhì)中的至少一種組成:藥學(xué)上可接受的輔料、輔助劑、載體。
9.權(quán)利要求7所述的PI3K抑制劑在制備治療和/或預(yù)防和/或輔助治療PI3K作用的增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求7所述的PI3K抑制劑或權(quán)利要求8所述的包含PI3K抑制劑的藥物組合物在體外抑制癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK103694218SQ201310645670
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月5日
【發(fā)明者】魯桂, 張吉泉, 羅永杰, 羅羽 申請(qǐng)人:中山大學(xué)