吡喃葡萄糖基衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種作為鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)抑制劑的C-芳基取代的吡喃葡萄糖基衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在藥學(xué)上可接受的鹽或者其所有的立體異構(gòu)體，其制法或含有該衍生物的藥物組合物和作為治療糖尿病和糖尿病相關(guān)疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
【專利說明】吡喃葡萄糖基衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)抑制劑的化合物C-芳基取代的吡喃葡萄糖基衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，特別是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在藥學(xué)上可接受的鹽或者其所有的立體異構(gòu)體，其制法或含有該衍生物的藥物組合物和作為治療糖尿病和糖尿病相關(guān)疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的慢性疾病，糖尿病的發(fā)生伴隨著外周組織的胰島素抵抗、體內(nèi)胰島素分泌減少以及肝臟糖異生作用的增加。當(dāng)無法通過飲食和運(yùn)動(dòng)的方法來有效地控制病癥時(shí)，需要另外使用胰島素或者口服降血糖藥來治療。目前的降血糖藥包括雙胍類、磺酰脲類、胰島素增敏劑、列奈類、α -葡萄糖苷酶抑制劑以及DPP-1V抑制劑等。然而，目前這些降血糖藥都存在缺欠，雙胍類會(huì)引起乳酸中毒，磺酰脲類會(huì)引起嚴(yán)重的低血糖，胰島素增敏劑會(huì)造成水腫、心臟衰竭和體重增加，α -葡萄糖苷酶抑制劑會(huì)造成腹部脹氣和下痢，DPP-1V抑制劑需要和二甲雙胍聯(lián)合用藥才能達(dá)到理想的降糖效果。因此，迫切需要開發(fā)更安全有效的新型降血糖藥。
[0003]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類鑲嵌在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，葡萄糖必須借助葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白才能通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分兩大類，一類是鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent glucose transporters, SGLTs)；另一類是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporters, GLUTs)。SGLTs的兩個(gè)主要家族成員為SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小腸、腎臟、心臟和氣管中，主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎近曲小管較遠(yuǎn)的S3階段中，少量表達(dá)于心臟和氣管，以鈉-葡萄糖2:1的比率轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在腎臟中，主要表達(dá)于腎近曲小管較遠(yuǎn)的SI節(jié)段中，以鈉-葡萄糖1:1的比率 轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。在生物體里，SGLTs以主動(dòng)方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，同時(shí)消耗能量，而GLUTs以易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗能量。研究表明，血漿葡萄糖通常在腎臟的腎小球中過濾并有90%的葡萄糖在腎小管近端SI段被SGLT-2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞中，10%的葡萄糖在腎小管遠(yuǎn)端S3段被SGLT-1主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞中，又被上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)至周圍毛細(xì)管網(wǎng)中，完成了腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是調(diào)控細(xì)胞糖代謝的第一道關(guān)卡，也是能有效治療糖尿病的理想靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，這為通過抑制SGLT-2活性減少葡萄糖的吸收進(jìn)而治療糖尿病提供事實(shí)依據(jù)。所以抑制SGLTs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，可以阻斷腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，從而使血漿中葡萄糖濃度正?；?，進(jìn)而控制糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的病情。抑制SGLTs不會(huì)影響正常葡萄糖反調(diào)節(jié)機(jī)制，造成低血糖風(fēng)險(xiǎn)洞時(shí)通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，能促使肥胖癥患者的體重下降。研究還發(fā)現(xiàn)，SGLTs抑制劑作用機(jī)制不依賴于胰島β -細(xì)胞功能異?；蛘咭葝u素抵抗的程度，因此，其效果不會(huì)隨著β_細(xì)胞的功能衰竭或者嚴(yán)重胰島素抵抗而下降。它可以單獨(dú)使用，也可以和其他的降血糖藥聯(lián)合治療。因此，SGLTs抑制劑是理想的新型降血糖藥。[0004]此外，研究還發(fā)現(xiàn)SGLTs抑制劑可以用于糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的治療。如視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病，葡萄糖代謝紊亂造成的胰島素耐受、高胰島素血癥、高血脂、肥胖等。同時(shí)SGLTs抑制劑亦可與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素等，在不影響藥效的情況下，降低用藥劑量，從而避免或減輕了不良反應(yīng)的發(fā)生，提高了患者對(duì)治療的順應(yīng)性。
[0005]綜上所述，SGLTs抑制劑，特別是SGLT-2蛋白抑制劑作為新型的糖尿病治療藥物有著良好的開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有如式(II)所示的結(jié)構(gòu):

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其中: R1和R2各自獨(dú)立為氫原子、 羥基、F、Cl、Br、-ORal或-OC(=0) Ral ； Ral為C1^烷基、C6_1(l芳基、Cu雜芳基、C6_1(l芳基C1^烷基或Cu雜芳基C1^烷基，其中所述的C^6烷基、C6_1(l芳基和Cm雜芳基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、C1、羥基、CV6烷基、C1^6鹵代烷基、CV6烷氧基、C2_6炔基CV6羥基烷基、C1^6烷硫基、-C (=0) R9、-C (=0)OR9、-OC (=0) R9、-OC (=0) OR9、-C (=0) NR9R10 或三氟甲基的取代基所取代； R3和R4各自獨(dú)立為氫原子、F、Cl、羥基、氨基、巰基、CV6烷基、C1^6氨烷基、C1^6鹵代烷基、CV6烷氧基、C2_6炔基、C2_6烯基或Cu羥基烷基；其中所述的Cu烷基和Cu烷氧基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、Cl、羥基、氰基、氨基、C1^6烷基或C2_6炔基的取代基所取代； R5為氫原子、F、Cl、Br、1、硝基、羥基、氰基、巰基、C^6烷基、C^6氨烷基、C^6烷氧基、C2_6炔基、C2_6烯基、Cu羥基烷基、C3_1(l環(huán)烷基或Cu燒硫基；其中所述的CV6烷基、C3_1(l環(huán)烷基和Ch6烷氧基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、Cl、Br、羥基、氨基、Ch6烷基、三氣甲基或Cu燒硫基的取代基所取代； R6和R7各自獨(dú)立為氫原子、F、Cl、羥基、羧基、CV6烷基、C1^6烷氧基、C3_10環(huán)烷基、C2_1Q雜環(huán)烷基、C1^6烷硫基、C2_6雜烷基、C6,芳基、C1^9雜芳基、C6,芳基Cu烷氧基、Cm雜芳基CV6 烷氧基、-C (=0) R9、-C (=0) OR9、-OC (=0) R9、-NRiciC (=0) R9 或-C (=0) NR9R10 ;其中所述的 C^6烷基、C1^烷氧基、C3_10環(huán)烷基和C2_1(l雜環(huán)烷基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氧原子、F、Cl、Br、1、羥基、羧基或Cu烷基的取代基所取代； R8為氫原子、F、Cl、羥基、羧基、CV6烷基、C^6烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C2_8雜環(huán)烷基、C1^6烷硫基、CV9雜烷基、C6,芳基、CV9雜芳基、C6,芳烷氧基、CV9雜芳基烷氧基、-C (=0) R9、-C (=0)OR9、-0C(=0)R9、-NR10C (=0) R9 或-C (=0) NR9R10 ;其中所述的 C1^6 烷基、C1^6 烷氧基、C3_10 環(huán)烷基和C2,雜環(huán)烷基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、Cl、Br、1、羥基、羧基或CV6烷基的取代基所取代； R9和Rki各自獨(dú)立為氫原子、C1^3烷基、CV3羥基烷基、C3_6環(huán)烷基、C6_1(l芳基、Ci_9雜芳基、C6,芳烷基或者Ci_9雜芳基烷基；其中所述的Cu烷基、C3_6環(huán)烷基、C6,芳基和Ci_9雜芳基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、Cl、Br、羥基、Cu烷基、C6_1(l芳基或者CV9雜芳基的取代基所取代； 或者，R9和Rltl可以形成一個(gè)3至8元環(huán)，其中所述的3至8元環(huán)內(nèi)可以進(jìn)一步含有一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為N、0或S的雜原子，并且所述的3至8元環(huán)上可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、Cl、Br、羥基、氨基、CV3烷基、C1^3烷氧基、C3_6環(huán)烷基、C1^6烷硫基、-C(=0)R9a> -0C(=0)R9a、-NR10aC (=0) R9a、-C (=0) NR9aRicia、三氟甲基、-S (=0)2R9a、C6_10 芳基或 C卜9 雜芳基的取代基所取代； R9a和Rltla各自獨(dú)立為氫原子、C1^6烷基、C3,環(huán)烷基、C2_10雜環(huán)烷基、C6_10芳基、C6_10芳烷基或Cu雜芳基；
B 為-(CRaRb) n-、- (CRaRb) m-Xr (CRaRb) p-或-(CRaRb) rX2- (CRaRb) r-X3-；
n為1、2或3 ; m、p、q和r各自獨(dú)立為0、1、2或3 ； X1、X2 和 X3 各自獨(dú)立為 _0-、-S-、-NRc-或-S (=0) 2~ ； 各Rlil立為氫原子、F、Cl、Br或I ; 各Rb獨(dú)立為氫原子、F、Cl、·Br或I ; Rc為氫原子、羥基、CV6烷基、C6_1(l芳基、Cu雜芳基或C6_1(l芳基Cu烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其中: R1和R2各自獨(dú)立為氫原子、羥基、F、Cl或Br ; R3和R4各自獨(dú)立為氫原子、羥基、Cu烷基、Cu烷氧基或C^6羥基烷基；其中所述的CV3烷基和Cu烷氧基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氧原子、F、羥基或Cp3烷基的取代基所取代； R5為氫原子、F、Cl或Br ； R6和R7各自獨(dú)立為氫原子、F、Cl、羥基、羧基、C1^3烷基或Cu烷氧基，其中所述的Cp3烷基和Cu烷氧基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氧原子、F、羥基或Cp3烷基的取代基所取代； R8為氫原子、F、Cl、羥基、羧基、CV3烷基、CV3羥基烷基或CV3烷氧基，其中所述的CV3烷基和Cu烷氧基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氧原子、F、羥基或Cp3烷基的取代基所取代；
B 為-(CRaRb) n-、- (CRaRb) m-Xr (CRaRb) p-或-(CRaRb) rX2- (CRaRb) r-X3-；
n為1、2或3 ; m、p、q和r各自獨(dú)立為0、1、2或3 ； X1、X2 和 X3 各自獨(dú)立為 _0-、-S-、-NRc-或-S (=0) 2~ ； 各Ra各自獨(dú)立為氫原子、F或Cl ； 各Rb各自獨(dú)立為氫原子、F或Cl ；Rc為氫原子、羥基、甲基、苯基或苯甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物以及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，包括如下結(jié)構(gòu):
6.一種制備如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述化合物的方法，包括如下的步驟: (a)將通式(1-a)化合物與羥基保護(hù)試劑反應(yīng)形成通式(1-b)化合物:

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中:所述的羥基保護(hù)試劑為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、對(duì)甲氧基苯甲基氯、氯芐、溴芐、氯甲酸芐酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氫吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯； 所述的還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰或二異丁基氫化鋁；堿性試劑為甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或其組合； 所述的氧化劑為高碘酸鈉、戴斯馬丁試劑、草酰氯、二碘?；郊姿帷⑷趸蜻拎そj(luò)合物、三氧化鉻吡啶絡(luò)合物或次氯酸鈉； 所述的酸性試劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸，或其組合； 所述的有機(jī)鋅試劑為二乙基鋅； 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、18冠6、15冠5或者環(huán)糊精。
8.一種制備如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述化合物的方法，包括如下的步驟: (a)將通式(1-h)化合物在酸性試劑作用下脫去P2得到通式(1-1)化合物:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中: 所述的氧化劑為高碘酸鈉、戴斯馬丁試劑、草酰氯、二碘?；郊姿?、三氧化硫吡啶絡(luò)合物、三氧化鉻吡啶絡(luò)合物或次氯酸鈉； 所述的格氏試劑為甲基溴化鎂、芐基溴化鎂、乙基溴化鎂、烯丙基溴化鎂或乙基氯化鎂； 所述的酸性試劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸，或其組合。
10.一種制備如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述化合物的方法，包括如下的步驟: (a)將通式(1-1)化合物在堿性試劑作用下與提供易離去基團(tuán)的試劑反應(yīng)形成通式(1-1)化合物:
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其中: 所述的醇溶劑為CV4烷基醇； 所述的氧化劑為高碘酸鈉、戴斯馬丁試劑、草酰氯、二碘?；郊姿?、三氧化硫吡啶絡(luò)合物、三氧化鉻吡啶絡(luò)合物或次氯酸鈉； 所述的路易斯酸為三氟化硼、氯化鋁或氯化鐵； 所述的堿性試劑為甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、二乙胺、三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、1，8- 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯，或其組合； 所述的酸性試劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸，或其組合； 所述的提供易離去基團(tuán)的試劑為甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
12.—種制備如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述化合物的方法，包括如下的步驟: (a)將通式(I-b)化合物在酸性試劑作用下形成通式(I-n)化合物:
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中: 所述的羥基保護(hù)試劑為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、對(duì)甲氧基苯甲基氯、氯芐、溴芐、氯甲酸芐酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氫吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯； 所述的氧化劑為高碘酸鈉、戴斯馬丁試劑、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶絡(luò)合物、三氧化鉻吡啶絡(luò)合物或次氯酸鈉； 所述的堿性試劑為甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、二乙胺、三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、1，8- 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯，或其組合； 所述的酸性試劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸，或其組合； 所述的提供易離去基團(tuán)的試劑為甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
14.一種制備如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述化合物的方法，包括如下的步驟: (a)將通式(1-n)化合物與羥基保護(hù)試劑作用形成通式(1-u)化合物:
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其中: 所述的羥基保護(hù)試劑為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、對(duì)甲氧基苯甲基氯、氯芐、溴芐、氯甲酸芐酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氫吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；所述的氧化劑為高碘酸鈉、戴斯馬丁試劑、草酰氯、二碘?；郊姿?、三氧化硫吡啶絡(luò)合物、三氧化鉻吡啶絡(luò)合物或次氯酸鈉； 所述的酸性試劑為鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲酸，或其組合； 所述的胺為芐胺、(S)-a-甲基芐基胺、4-甲基芐胺、2，3-二氟芐胺、苯乙胺、羥胺、甲胺或乙胺。
16.一種如通式(1-h)所示的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽或者其立體異構(gòu)體:
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，具有如式(1-A)所示的結(jié)構(gòu):
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的化合物，其中: R3為氫原子、F、Cl、羥基、氨基、巰基、CV6烷基、CV6氨烷基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基、C2_6炔基、C2_6烯基、C1^6羥基烷基、-C(=0)R9、-C (=0) NR9R10, -C (=0) OR9或三氟甲基；其中所述的烷基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、C1、羥基、氰基、氨基、C^6烷基或C2_6炔基的取代基所取代；
B 為-(CRaRb) n-、- (CRaRb) m-Xr (CRaRb) p-或-(CRaRb) rX2- (CRaRb) r-X3-；
n為1,2或3 ; m、p、q和r各自獨(dú)立為0、1、2或3 ； X1、X2 和 X3 各自獨(dú)立為 _0-、-S-、-NRc-或-S (=0) 2~ ； 各Rlil立為氫原子、F、Cl、Br或I ; 各Rb獨(dú)立為氫原子、F、Cl、Br或I ; Rc為氫原子、羥基、CV6烷基、C6_1(l芳基、Cu雜芳基或C6_1(l芳基Cu烷基； 各P1獨(dú)立為叔丁基二甲基硅基、芐基、三甲基硅基、乙?；?qū)籽趸S基； P2為叔丁基二甲基硅基、芐基、三甲基硅基、乙酰基或?qū)籽趸S基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中: R3為氫原子、羥基、CV6烷基、C^6烷氧基或CV6羥基烷基；其中所述的Cu烷基和CV6烷氧基可以進(jìn)一步被一個(gè)或者多個(gè)獨(dú)立為氫原子、F、羥基或CV3烷基的取代基所取代；B 為-(CRaRb) n-、- (CRaRb) m-Xr (CRaRb) p-或-(CRaRb) rX2- (CRaRb) r-X3-；n為I或2 ;m、p、q和r各自獨(dú)立為0、1、2或3 ；X1、X2 和 X3 各自獨(dú)立為 _0-、-S-、-NRc-或-S (=0) 2~ ；各Ra各自獨(dú)立為氫原子、F或Cl ；各Rb各自獨(dú)立為氫原子、F或Cl ；Rc為氫原子、羥基、甲基、苯基或苯甲基；各P1獨(dú)立為叔丁基二甲基硅基、芐基、三甲基硅基、乙酰基或?qū)籽趸S基；P2為叔丁基二甲基硅基、芐基、三甲基硅基、乙?；?qū)籽趸S基。
20.一種制備如權(quán)利要求16-19任意一項(xiàng)所述化合物的方法，包括如下的步驟:(a)將通式(1-a)化合物與羥基保護(hù)試劑反應(yīng)形成通式(1-b)化合物:
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，其中: 所述的羥基保護(hù)試劑為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、對(duì)甲氧基苯甲基氯、氯芐、溴芐、氯甲酸芐酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氫吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯； 所述的氧化劑為高碘酸鈉、戴斯馬丁試劑、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶絡(luò)合物、三氧化鉻吡啶絡(luò)合物或次氯酸鈉； 所述的還原劑為硼氫化鈉、四氫鋁鋰或二異丁基氫化鋁； 所述的堿性試劑為甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、二乙胺、三乙胺、N, N- 二異丙基乙胺、1，8- 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯，或其組合； 所述的有機(jī)鋅試劑為二乙基鋅；相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、18冠6、15冠5或者環(huán)糊精。
22.—種藥物組合物包含如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可以接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其水合物，及其藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑選自一種或者多種非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病試劑、抗高血糖試劑、抗肥胖癥試劑、抗高血壓試劑、抗血小板試劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化試劑或者降脂試劑，或它們的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述的非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病試劑或者抗高血糖試劑選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡糖苷酶抑制劑、PPAR Y激動(dòng)劑、aP2抑制劑、PPARa / y雙激活劑、二肽酰肽酶IV (DPP-1V)抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、PTPlB抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡糖-6-磷酸酶抑制劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述的降脂試劑選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、膽汁酸螯合物或者煙酸以及其衍生物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述的降脂試劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀，或它們的組合。
27.一種藥物聯(lián)合，包含如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求22-26任意一項(xiàng)所述的藥物組合物和一種或多種非SGLT-2抑制劑的抗糖尿病試劑或者抗高血糖試劑和/或一種或多種其他類型的治療試劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物聯(lián)合，其中所述的抗糖尿病試劑或者抗高血糖試劑選自雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡糖苷酶抑制劑、PPARy激動(dòng)劑、aP2抑制劑、PPARa /Y雙激動(dòng)劑、二肽酰肽酶IV (DPP-1V)抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、PTPlB抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑或者葡糖-6-磷酸酶抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物聯(lián)合，其中所述的其他類型的治療試劑選自抗肥胖癥試劑、抗高血壓試劑、抗血小板試劑、·抗動(dòng)脈粥樣硬化試劑或者降脂試劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物聯(lián)合，其中所述的降脂試劑選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、膽汁酸螯合物或者煙酸以及其衍生物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物聯(lián)合，其中所述的降脂試劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者羅素他汀。
32.—種使用如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求22-26任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來制備抑制鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的藥品的用途。
33.一種使用如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求22-26任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來制備用于治療、減輕或延緩患者糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血壓、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥或者動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓，或者用于增加高密度脂蛋白的水平的藥品的用途。
【文檔編號(hào)】A61P13/12GK103848806SQ201310648941
【公開日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月5日
【發(fā)明者】魏用剛, 溫甲平, 祝國(guó)智, 盧泳華, 王鶴然, 王銀彩, 原明云, 葉康志, 顧崢, 邱關(guān)鵬, 伍武勇, 蘭成生, 康盼盼, 張宗遠(yuǎn), 陳剛, 蘇桂轉(zhuǎn), 鄧炳初 申請(qǐng)人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司