一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法
【專利摘要】本發(fā)明提出通過超臨界流體注入法制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微膠囊的方法，包括：首先，將卡馬西平溶解在超臨界二氧化碳中；其次，溶解有卡馬西平的超臨界二氧化碳通過對聚乳酸-羥基乙酸共聚物的塑化并溶脹，進(jìn)入其基體中且維持1-5h，使卡馬西平在超臨界二氧化碳和聚乳酸-羥基乙酸共聚物之間達(dá)到分配平衡；最后，二氧化碳逸出，卡馬西平留存于聚乳酸-羥基乙酸共聚物基體中，從而制得卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊。通過本發(fā)明制得的卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的溶出度和溶出速率有很大的提高。
【專利說明】一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]結(jié)晶形態(tài)藥物在水溶液中的溶出度和溶出速率一般都比較低，通常需要通過藥物分散在聚合物載體里來提高溶出度。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物在胃腸道中的溶出度和滲透性把藥物分成四種類型，其中II型藥物表現(xiàn)為溶出度低，滲透性好，因此增加II型藥物的溶出度是其研究的重要方向。而II型藥物所用劑量不多時，體外與體內(nèi)實驗的聯(lián)系能預(yù)估溶出度，因此溶出實驗可以為藥物生物利用度提供有用的信息。
[0003]傳統(tǒng)方法制備藥物微膠囊存在著許多難以解決的問題，如乳化-溶劑揮發(fā)法包封率低，緩控釋效果不好，制備過程使用大量有機(jī)溶劑和表面活性劑；噴霧干燥法根據(jù)溶劑沸點，選擇的進(jìn)口空氣溫度較高；球磨研磨法的產(chǎn)物粒度較大且分布較寬等等。這些問題導(dǎo)致了分離和純化產(chǎn)物困難、制備條件不適宜于熱敏性藥物和生物活性物質(zhì)、以及產(chǎn)物的生物利用度低等缺點。隨著實際生產(chǎn)對藥物載體純度、微粒粒度及粒度分布等要求的提高，亟待研發(fā)新的工藝改善這些問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于解決上述問題。
[0005]本發(fā)明的目的在 于提供了一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，包括:
[0006]首先，將卡馬西平溶解在超臨界二氧化碳中；
[0007]其次，溶解有卡馬西平的超臨界二氧化碳通過對聚乳酸-羥基乙酸共聚物的塑化并溶脹，進(jìn)入其基體中且維持l_5h，使卡馬西平在超臨界二氧化碳和聚乳酸-羥基乙酸共聚物之間達(dá)到分配平衡；
[0008]最后，二氧化碳逸出，卡馬西平留存于聚乳酸-羥基乙酸共聚物基體中，制得卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊。
[0009]制備過程中二氧化碳處于超臨界狀態(tài)。為使二氧化碳處于超臨界狀態(tài)，制備時溫度為 35-60°C，壓力為 15-35MPa。
[0010]根據(jù)本發(fā)明，溶解有卡馬西平的超臨界二氧化碳進(jìn)入聚乳酸-羥基乙酸共聚物基體中時，聚乳酸-羥基乙酸共聚物在高壓下吸收足夠多的超臨界二氧化碳，使其玻璃化轉(zhuǎn)化溫度降低至釜內(nèi)溫度以下。結(jié)果聚乳酸-羥基乙酸共聚物由玻璃態(tài)固體轉(zhuǎn)化為高彈態(tài)液體狀，從而使卡馬西平均勻分散于被溶脹的聚乳酸-羥基乙酸共聚物中。
[0011 ] 根據(jù)本發(fā)明，通過卸壓，即降壓至周圍壓力，二氧化碳在聚乳酸-羥基乙酸共聚物中溶解度下降從而逸出，聚乳酸-羥基乙酸共聚物由高彈態(tài)回歸至玻璃態(tài)，而卡馬西平與聚乳酸-羥基乙酸共聚物發(fā)生作用且逸出較慢，最終留存于聚乳酸-羥基乙酸共聚物中。
[0012]優(yōu)選地，二氧化碳的逸出時間為0.5_3h。[0013]通過本發(fā)明超臨界流體注入法制得的卡馬西平藥物微膠囊溶出度和溶出速率有很大的提聞。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1是使用本發(fā)明方法的設(shè)備圖:
01-二氧化碳儲罐；
02-低溫恒溫槽；
03-高壓泵；
04-預(yù)熱器；
05-進(jìn)口閥；
06-高壓釜；
07-中層燒結(jié)板；
08_低層燒結(jié)板；
09-節(jié)流閥。
[0015]圖2是本發(fā)明超臨界流體注入法制得的卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊相對于乳化-溶劑揮發(fā)法制得同樣載藥量的卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的溶出度曲線比較圖。
【具體實施方式】
[0016]實施例1
[0017]圖1是實施本發(fā)明方法的設(shè)備圖，該裝置主要包括二氧化碳輸送系統(tǒng)和高壓釜，主要實施過程為:將卡馬西平和聚乳酸-羥基乙酸共聚物分別置于注入釜的低層和中層燒結(jié)板上；啟動注入釜加熱器，待釜內(nèi)溫度達(dá)到預(yù)設(shè)值后，將鋼瓶中的二氧化碳流經(jīng)低溫恒溫槽液化，由高壓泵壓縮并經(jīng)預(yù)熱器預(yù)熱后，從釜底通入注入釜內(nèi)；升高釜內(nèi)壓力，待溫度和壓力皆穩(wěn)定后，維持一定時間；關(guān)閉二氧化碳進(jìn)口閥，釜內(nèi)二氧化碳經(jīng)節(jié)流閥排出，卸壓至常壓，即得卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊。
[0018]聚乳酸-羥基乙酸共聚物與卡馬西平比例，其質(zhì)量比可以是1: 4、1: 5、1: 6。
[0019]聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸與羥基乙酸比例，其摩爾比可以是50: 50、75: 25,100: O
[0020]實施例2
[0021]本發(fā)明超臨界流體注入法制得載藥量為28.1%的卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊，其制備條件為:聚乳酸-羥基乙酸共聚物與卡馬西平質(zhì)量比為1: 5，聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸與羥基乙酸的摩爾比為50: 50，壓力30MPa，溫度40°C，釜內(nèi)時間lh，二氧化碳逸出時間Ih。
[0022]對比實施例
[0023]乳化-溶劑揮發(fā)法制得載藥量為28.3 %的卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊，其制備過程為:將溶有聚乳酸-羥基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液(油相，0)5ml中，加入內(nèi)水相(W1)卡馬西平的乙醇溶液，超聲乳化制得初乳液。然后將其滴加入外水相(W2)聚乙烯醇的超純水溶液中磁力攪拌復(fù)乳，將復(fù)乳液倒入300ml超純水溶液中繼續(xù)攪拌，待有機(jī)溶劑揮發(fā)后，經(jīng)過濾、清洗、減壓干燥既得卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊。
[0024]溶出度測定法:參照2010版中國藥典，采用轉(zhuǎn)籃法測定卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的體外釋放度。精密稱取定量卡馬西平微膠囊，置于轉(zhuǎn)籃中，以500ml的PBS緩沖液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100r/min，于(37±0.5) °C下依法操作，分別在預(yù)定時間取樣5.0ml，并補(bǔ)加5.0ml空白PBS。上述取樣經(jīng)0.22 μ m濾膜過濾后，用紫外分光光度計于285nm處測定吸收度，換算成不同時間的累積溶出百分率，繪制時間-累積釋放率的溶出曲線圖。
[0025]與乳化-溶劑揮發(fā)法相比，本發(fā)明超臨界流體注入法制得的卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的溶出度和溶出速率皆顯著增加。如圖2所示，超臨界流體注入法在15天時間內(nèi)卡馬西平累積釋放率達(dá)到89%，而乳化-溶劑揮發(fā)法僅有43.1%0溶出度和溶出速率的增加可以歸因于超臨界流體注入法制得卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊中無結(jié)晶型卡馬西 平存在。
【權(quán)利要求】
1.一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，其特征在于: 首先，將卡馬西平溶解在超臨界二氧化碳中； 其次，溶解有卡馬西平的超臨界二氧化碳通過對聚乳酸-羥基乙酸共聚物的塑化并溶脹，進(jìn)入其基體中且維持l-5h，使卡馬西平在超臨界二氧化碳和聚乳酸-羥基乙酸共聚物之間達(dá)到分配平衡；最后，二氧化碳逸出，卡馬西平留存于聚乳酸-羥基乙酸共聚物基體中，制得卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，其特征在于:制備過程溫度為35-60°C，壓力為15-35MPa。
3.如權(quán)利要求1所述的一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，其特征在于:溶解有卡馬西平的超臨界二氧化碳進(jìn)入聚乳酸-羥基乙酸共聚物基體中時，聚乳酸-羥基乙酸共聚物在高壓下吸收足夠多的超臨界二氧化碳，使其玻璃化轉(zhuǎn)化溫度降低至釜內(nèi)溫度以下。結(jié)果聚乳酸-羥基乙酸共聚物由玻璃態(tài)固體轉(zhuǎn)化為高彈態(tài)液體狀，從而使卡馬西平均勻分散于被溶脹的聚乳酸-羥基乙酸共聚物中。
4.如權(quán)利要求1所述的一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，其特征在于:通過卸壓，即降壓至周圍壓力，二氧化碳在聚乳酸-羥基乙酸共聚物中溶解度下降從而逸出，聚乳酸-羥基乙酸共聚物由高彈態(tài)回歸至玻璃態(tài)，而卡馬西平與聚乳酸-羥基乙酸共聚物發(fā)生作用且逸出較慢，最終留存于聚乳酸-羥基乙酸共聚物中。
5.如權(quán)利要求4所述的一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，其特征在于，卸壓時間為0.5-3h。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，其特征在于聚乳酸-羥基乙酸共聚物與卡馬西平質(zhì)量比為1: 4-1: 6。
7.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的一種制備卡馬西平聚乳酸-羥基乙酸共聚物微膠囊的方法，其特點在于聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乳酸與羥基乙酸摩爾比為50: 50-100: O。
【文檔編號】A61K47/34GK103610664SQ201310664637
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】王志祥, 黨蓓蕾, 林文, 黃德春, 樂龍 申請人:中國藥科大學(xué)